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[특별인터뷰]김효수 서울대 교수(한국지질동맥경화학회 이사장) “올해말 리지스틴-캡1 신호전달체계에 대한 3번째 획기적 논문 발표 예정”…한미약품 '로수젯' 임상 “규모·스터디 디자인, 다른 연구보다 한수위"김효수 교수, 리지스틴-캡1 신호전달체계에 대한 3번째 획기적 논문 발표 예정

‘2010년 세계최초 죽상동맹경화증 원인물질로 리지스틴 호르몬 규명, 2014년 세계최초 비만조절 핵심 수용체로 캡1 단백질과 그 역학관계 규명’.

김효수 서울대학교병원 순환기내과 교수(KSOLA, 한국지질동맥경화학회 이사장)가 줄기세포 연구분야에 더해서 추구한 대사증후군 분야에서 이뤄낸 업적이다.

여기에 올해말 캡1 단백질 관련 세 번째 연구결과가 세계 최초로 발표될 예정이어서 의학계의 관심이 집중되고 있다.

지난 9월 27일 서울대학교병원 심혈관센터에서 메디트리트저널과 만난 김효수 교수<사진>는 “1탄은 리지스틴이 죽상동맥경화증의 원인자라는 것을 밝혀서 JACC에 발표했고 2탄은 CAP1 단백질이 리지스틴의 수용체라는 것을 밝혀 2014년 셀-메타볼리즘(Cell Metabolism) 잡지에 게재됐다”며 “세번째 연구로 CAP1 낙다운 마우스를 이용해 CAP1이 없으면 인체에서 어떤 현상이 일어나는 지를 밝혀냈다”고 말했다.

‘2010년 세계최초 죽상동맹경화증 원인물질로 리지스틴 호르몬 규명, 2014년 세계최초 비만조절 핵심 수용체로 캡1 단백질과 그 역학관계 규명’. 김효수 서울대학교병원 순환기내과 교수<사진>(KSOLA, 한국지질동맥경화학회 이사장)가 줄기세포 연구분야에 더해서 추구한 대사증후군 분야에서 이뤄낸 업적이다..

김효수 교수는 현재 이와 관련해 논문 마무리 단계에 들어가 있으며, 연말경 세계적인 저명한 저널에 투고해 심사를 받을 계획이다.

김효수 교수는 “연구를 통해 획기적인 메카니즘이 숨겨져 있는 것을 알아냈다. 캡1 낙다운 마우스를 처음 만들어냈고 나쁜 음식을 먹이면 대사증후군에 빠지고 캡1 단백질을 차단하면 어떻게 좋아지는지에 대한 메커니즘을 밝혀냈다”며 “리지스틴-캡1 신호전달계만 특이하게 차단하는 블로커가 개발되면, 부작요없이 탁월한 효과의 대사증후군 치료제가 될 것이다. 복부비만 환자가 겪는 죽상동맥경화증, 협심증, 심근경색증, 인슐린 저항성, 당뇨병 발병을 예방할 수 있는 치료제가 개발될 가능성이 높아졌다. 현재 논문 데이터를 정밀하게 손보고 있다”고 말했다.

김효수 교수가 지난 2014년 세계최초로 밝혀낸 비만을 조절하는 핵심 수용체와 그 작용 메커니즘은, 비만을 억제하는 방법 뿐 만 아니라 동맥경화증, 당뇨병 등 성인병(심장대사질환)의 새로운 치료제 개발에 전기를 마련한 것으로 평가되고 있다.

김효수 교수 연구팀이 분석한 결과, 리지스틴 호르몬은 단핵구세포의 캡 단백질과 직접 결합하는 것으로 밝혀진 것이다.

즉, 리지스틴이 캡과 결합하면, 단핵구세포에서 cyclic AMP 농도가 증가하면서 protein kinase A 활성화하고 이어 NF-kB 활성화에 이르는 세포신호전달체계가 활성화 되면서, 단핵구세포가 염증유발 물질을 쏟아 낸다. 즉, 단핵구세포가 염증세포로 활성화 된다. 이런 염증세포는 혈관을 타고, 인체 곳곳을 돌며, 만성염증 반응을 유발한다.

이는 비만, 동맥경화증, 당뇨병의 원인이 된다. 따라서 캡 단백질을 억제하면, NF-kB 활성이 억제되고, 리지스틴에 의한 만성염증반응이 사라져, 비만 진행을 막을 수 있다.

고지방식이로 인해서 체내에 염증 활성이 증가하면 혈중 리지스틴이 증가하는데, 그 결과 상기한 신호전달체계가 활성화되면서 죽상경화증, 인슐린 저항성이 악화되는 것이다. 여기서 리지스틴-캡의 결홥을 차단하면, 고지방식이를 해도 성인병을 예방할 수 있다는 것이기에 연구결과의 파급효과는 매우 크다.

김효수 교수는 리지스틴이 단핵구세포와 반응해 만성염증반응을 일으키고, 이것이 심장대사질환을 일으키는 중요한 원인이라는 사실을 십 여년 간 연구해왔다.

2011년에는 리지스틴이 직접적으로 동맥경화증을 유발한다는 사실을 미국심장학회지에 발표하면서, 처음으로 리지스틴이 죽상경화증의 원인물질임이 알려지게 되었다.

리지스틴의 수용체는 지금까지 베일에 쌓여있었는데, 캡 단백질이 리지스틴의 수용체로서 만성염증과 심장대사질환을 유도하는 핵심 물질이라는 사실이 김 교수 연구팀이 처음으로 규명한 것이다.

김효수 교수는 “리지스틴과 만성염증반응은 비만, 당뇨병, 동맥경화증과 같은 현대인의 질병을 유발하는데 매우 중요하다”며 “그동안 베일에 쌓여있던 캡 단백질이 리지스틴의 수용체로서 작용하고, 이것이 인간에 있어서 만성염증반응과 비만 유도 기능을 직접적으로 조절한다는 사실을 규명한 것으로, 동맥경화증, 당뇨병과 같은 성인병 치료의 새로운 단서를 제공하고 치료제 개발에 가능성을 제시했다”고 말했다.

향후 캡 단백질에 대한 후속연구를 통해, 새로운 성인병 치료제가 개발되어, 비만과 동맥경화증, 당뇨병과 같은 성인병으로 인한 사망률 및 사회적 비용이 감소될 것으로 기대된다.

에제티미브와 아토르바스타틴 복합제제 "당뇨 발병 줄이고 콜레스테롤 차단 효과"

고지혈증 치료제의 핵심인 '스타틴' 계열 약물이 당뇨병 발생 위험을 2배 가량 높인다는 연구 결과가 나와서 이를 복용하는 심혈관질환자들에게는 부담이 되고 있다.

그러나 스타틴의 이점이 혈당을 올리는 손해보다는 우월하기에, 부담없이 스타틴을 복용하는 것이 정답이라고 한다. 그런데, 심혈관발생 위험이 적은 환자들이 사용할 경우에는 당뇨병 발생이 더 중요할 수 있기에 스타틴 복용에 대해서 걱정거리가 대두되고 있다.

김효수 교수는 강력한 LDL 콜레스테롤 저하 요법이 필요한 환자들에게 있어 건강한 식생활과 더불어 에제티미브와 아토르바스타틴 복합제제가 효과적인 지질 저하 요법이 될 수 있다고 강조했다.

김효수 교수는 “스타틴 단독요법에 비해서 에제티마이브를 병용하면, 세가지 효과가 있다. 우선 7~8년간 진행된 improve trial에서 그 효과가 증명됐다”며 “스타틴을 더블링하면 콜레스테롤치가 6~7% 떨어지는데 반해 에제티마이브를 추가하면 15%로 떨어져 스타틴을 2.5번을 증량한 효과를 구현할 수 있기 때문”이라고 말했다.

김효수 서울대학교병원 순환기내과 교수는 강력한 LDL 콜레스테롤 저하 요법이 필요한 환자들에게 있어 건강한 식생활과 더불어 에제티미브와 아토르바스타틴 복합제제가 효과적인 지질 저하 요법이 될 수 있다고 강조했다.

김효수 교수는 또 “두번째로 스타틴을 복용하면 혈당이 올라가기에 당뇨병 전단계에 있는 사람이 당뇨병으로 진입하는 것이 문제다. 따라서 스타틴을 올리는 것보다 혈당증가 부작용이 없는 에제티미브를 추가하는 것이 안전하다”며 “세 번쩨는 에제티미브가 콜레스테롤 흡수를 차단하는 약이다. 장에서 콜레스테롤 흡수를 차단해 콜레스테롤이 음식에서 장으로 들어와 인체로 들어올 때 통로를 막는다. 당뇨병 환자는 특이하게 장에서의 콜레스테롤 흡수력이 항진되어 있다. 따라서 이를 차단하는 에제티마이브의 효과가 극대화 된다"고 말했다.

로수젯 임상시험 "베이스라인 콜레스테롤치보다 60% 감소, 당뇨병환자에게도 효과적"

김효수 교수는 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 스타틴 계열의 성분(로수바스타틴)과 소장에서 콜레스테롤 흡수를 저해하는 성분인 에제티미브를 복합한 새로운 고지혈증치료제 로수젯(한미약품)의 임상연구인 미시즈로우즈(MRS-ROZE-RCT) 연구를 맡았다

MRS-ROZE 연구는 국내 고지혈증 환자 410명을 대상으로 복합제(로수젯)과 단일제(로수바스타틴)를 용량별로 투여해 8주간 콜레스테롤 수치변화를 비교 분석하는 무작위배정 대조군 연구이었다.

연구 결과, 로수젯 투여군은 LDL 콜레스테롤 수치가 55~60% 감소한데 반해, 로수바스타틴 단일제 투여군은 45~50% 감소한 것으로 나타났다.<下 박스 참조>

김효수 교수는 “미시즈-로우즈 연구에서 로수제트의 허용 가능한 용량은 모두 테스트했다. 디자인이 섬세하게 고안되었으면, 그래서 샘플사이즈가 400명 이상으로 매우 많았다”며 “규모나 스터디 디자인에서 다른 연구에 비해서 한수 위란 특징이 있다”고 말했다.

그는 이어 “연구가 성공적이 되려면 디자인이 좋고 샘플사이즈가 많아야 하고 결과가 예정대로 나와야 하는데, 미시즈-로우즈 연구는 이 세 가지 조건을 충실하게 만족한 성공적인 연구이었다”며 “최대LDL-콜레스테롤치를 60% 떨어뜨리기에, LDL-콜레스테롤 목표치가 55까지 하강하는 엄격한 현 상황에서 매우 유용한 무기가 됐다”고 말했다.

특히, 이번 임상에서 에제티미브 효과에 의해서 LDL뿐만 아니라 나쁜 콜레스테롤 non-HDL을 하강시키는 효과가 있었다고 강조했다.

김효수 서울대학교병원 순환기내과 교수는 "미시즈-로우즈 연구에서 로수제트의 허용 가능한 용량은 모두 테스트했다. 디자인이 섬세하게 고안되었으면, 그래서 샘플사이즈가 400명 이상으로 매우 많았다”며 “규모나 스터디 디자인에서 다른 연구에 비해서 한수 위란 특징이 있다"고 말했다.

김효수 교수는 “특히 당뇨병 환자에게 효과적이었다. 한국 사람처럼 중성지방이 높은 환자에게 효과적”이라며 “로스바스타인에 에제티미브를 추가한 콤보제형은 세계 최초이며, 한국에서 처음으로 진료현장에서 쓰이고 있다. 한국 환자들이 혜택을 보고 있는 셈”이라고 말했다.

이와 관련, 한미약품 마케팅 사업부 박명희 상무는 로수젯이 2015년 12월 허가되어 2016년에 200억원, 올해 300억의 매출을 목표하고 있다고 밝혔다.

고콜레스테롤혈증 유병율 “당뇨병, 대사증후군 등 환가개인이 보유한 위험인자에 따라서 목표치가 달라져”

고지혈증은 해로운 혈중 지방(LDL-C와 중성지방) 이 높아진 상태를 말한다. 고지혈증은 동맥경화, 협심증, 심근경색, 뇌졸중 등의 원인이다. 지질 중에서도 어떤 지질이 높느냐에 따라 명칭이 달라지지만, HDL은 높을 수록 좋은 수치기 때문에 대부분 LDL-C이 높은 경우를 의미한다. 고중성지방혈증도 해롭기에 고지혈증에 포함된다.

고지혈증은 심근경색증이나 뇌졸중의 원인이기에 중요하다. 특히, 한국인 전체 사망 원인의 30%를 차지하는 심장-뇌혈관질환의 주요 위험인자가 고콜레스테롤혈증이다.

질병관리본부 자료에 따르면, 30세 이상 성인 6명 중 1명(약 530만명)이 고콜레스테롤증을 가지고 있는 것으로 나타났다. 30~40대 남성이 여성보다 남자는 3~7% 높고 50세 이후 여성이 남성보다 2배 높다.

특히 30~40대의 경우 남녀불문 70~80%가 유병사실을 인지 못하고 있고, 약물치료를 받는 환자가 40.2%로 절반에도 미치치 못하고 있으며, 유병자 중 33.4% 만이 목표 총 콜레스테롤 수치 도달로 조절률도 저조한 상황이다.

김효수 교수는 “총콜레스테롤이 80년대엔 180mg/dL 90년대엔 190mg/dL, 2000년대 200mg/dL 로 올라가고 있다”며 “단, LDL-C의 안전 목표치가 사람마다 다르다. 즉, 고혈압, 흡연, 고령, 가족력 등 위험인자가 2개 이상 있는 사람이라면, 130mg/dL 이하를 유지해야 한다. 위험인자기 1개 내지 없는 사람이라면 목표기 느슨해져서 160mg/dL 이하면 된다. 따라서 고지혈증 유병율이라는 것은 개인들의 위험인자가 어떤지에 따라서 기준치가 달라지고 유병율이 달라지게 되어 있다. 즉 일률적으로 정할 수 없다”고 말했다.

KSoLA는 최근 국민건강영양조사 데이터를 인용해 국내 30세 이상 성인 6명 중 1명이 고콜레스테롤증으로 총 콜레스테롤이 200mg/dL 이하로 조절되는 확률이 전체 유병인구 33.4%에 그치고 있는데도 약물 치료를 받는 환자가 40.6%로 절반도 되지 않는 점을 지적했다.

김효수 교수는 “객관적으로 보면 한국, 일본은 고지혈증은 양호한 편이다. 서양인들이 매우 높은 편이다. 한국의 의료 제공 서비스는 세계 최상이다. 선진국에 비해서 우월하다”며 “콜레스테롤 목표피 도달율이 저조하다는 것의 가장 큰 원인은 한국민들이 약에 대한 부정적 인식이 매우 크기 때문이다. 현재 증상이 없기에 약을 먹을 이유가 엷어져서 복용을 거부하는 것이 중요한 원인”이라고 말했다.

2020 IVBM(세계혈관생물학회) 서울개최 등 KSoLA 위상제고 '선봉장'

김효수 교수는 올해 한국지질동맥경화학회 이사장에 취임하면서 그 어느 때보다 바쁜 나날을 보냈다.

특히, 김효수 교수는 학회의 위상을 높이기 위해 노력을 경주했다. 그 첫 번째로 학회 이미지를 제고하기 위해 학회어름을 국제화하였으며 엠블램(로고)을 개선시켰다.

새로 바뀐 이름은 KSoLA : Korea Society of Lipid & Atherosclerosis)와 국제 학술대회인 ICoLA(International Conference on Lipid & Atherosclerosis)이다.

김효수 한국지질동맥경화학회 이사장. 김효수 한국지질동맥경화학회 이사장(서울대학교병원 순환기내과 교수)은 2020 IVBM 개최를 위한 조직위원회 위원장을 맡았으며, 조직위 사무국장에 KSoLA 차기 이사장을 포진시키면서 적극적으로 추진할 구상을 하고 있다.

김효수 교수는 “우리 학회는 20년의 역사를 갖고 있지만 아직은 규모가 크지 않기에 저변을 넓히기 위해서 이미지 개선과 홍보가 중요하다고 생각했다”며 “학회를 한 단계 격상시켜 후배들의 활동 영역을 넓히기 위해서라도 이미지 개선을 위해 먼저 가장 먼저 엠블램과 학회 영문명을 바꿀 것을 상임이사회에 직접 제안했다. 또한 학회의 규모를 넓히기 위해 스폰스 회사와 협력을 강화함과 동시에 기초분야, 임상분야(순환기, 내분비, 신경과, 신장과), 영양식이분야를 총망라하면서 각 교수들과 연구실의 대학원 학생들에게도 관심을 쏟았다”고 말했다.

학회의 위상 제고를 위해 올해와 내년 김효수 교수가 적극 추진하고 있는 사업은 2020년 서울 개최가 확정된 세계혈관생물학회(IVBM: International Vascular Biology Meeting)이다.

김효수 교수는 “국내혈관학회와 공동 주관으로 세계대회를 개최할 예정이다. IVBM은 격년으로 열리는 혈관, 대사질환, 혈전 분야 세계 최고 수준의 지식이 공유되는 자리”라며 “성공적으로 개최하기 위해서, 올가을 조직위원회를 구성해 본격적인 준비에 들어간다”고 말했다.

김효수 교수는 2020 IVBM 개최를 위한 조직위원회 위원장을 맡았으며, 조직위 사무국장에 KSoLA 차기 이사장을 포진시키면서 적극적으로 추진할 구상을 하고 있다.

MRS-ROZE 임상시험, ‘당뇨 및 대사증후군 환자에게서 콜레스테롤 감소 효과 탁월’

서울대학교병원 심혈관센터 김효수 교수가 책임을 맡아서 전국 대학병원에서 수행된 미시즈-로우즈 연구에 대한 인터뷰엔 한미약품 신제품 임상팀 약사<배혜영 신제품 임상팀 차장(약사/PL)·정민숙 약사(PL)>들이 배석했다.

이들은 김효수 교수 책임하에 수행된 미시즈-로우즈 연구(Effect of fixed-dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia : MRS-ROSE)의 과정과 결과에 대해 설명했다.

임상약을 투여받은 환자 수는 410명이었다. 이중 로수바스타틴 단독투여를 받은 환자는 204명, 로수젯을 투여받은 환자는 206명 이었다. 각 용량별 투여군은 67명~69명이었다. 일차 유효성 평가변수는 기저치 대비 투여 이후 LDL-C 변화율이었으며, 그 밖에 TC, HDL-C, non HDL-C 변화율 및 기저 심혈관 위험도에 따른 LDL-C 치료 목표 도달률(%)을 평가했다.

연구결과 8주 동안 모든 용량군에서 로수젯 투여군에서 LDL-C 변화율은 -59.1% 였고, 로수바스타틴 단일제 투여군에서 -49.38%로 로수젯 투여군에서 통계적으로 유의하게 LDL-C를 더 감소시키는 것으로 나타났다.

이차 유효성 평가변수로 평가한 기저치 대비 투여 4주 후의 LDL-C 변화율 및 투여 4주, 8주 후의 TC TG, non HDL-C 변화율 및 기저 심혈관 위험도에 따른 LDL-C 치료목표 도달률에서 로수바스타틴 단독 투여에 비해 로수젯 투여군에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다.

또한, 당뇨 동반 유무에 따라 서브그룹 분석을 시행했을 때, 당뇨가 있는 환자 및 없는 환자 모두에서 로수젯 투여군의 LDL-C, TC, non HDL-C 등의 혈중 지질 저하 효과는 로수바스타틴 투여군 대비 통계적으로 우월했다.

특히, 로수젯 투여군의 혈중 지질 감소 효과는 당뇨가 없는 환자에서 보다 당뇨가 있는 환자에서 더 컸다. 반면, 로수바스타틴 단독 투여군에서는 당뇨 유무와 관계없이 혈중 지질감소효과는 유사한 수준이었다.

또 대사증후군 유무에 따라서 서브그룹 분석도 시행했다. 대사증후군 유무에 관계없이 로수젯 투여군의 혈중지질저하효과가 로수바스타틴군에 비해 더 컸다. 당뇨환자와 마찬가지로 로수젯 투여군의 혈중지질 감소효과는 대사성증후군이 없는 환자에서보다 대사성증후군이 있는 환자에서 더 컸다.

<저작권자 © THE MEDI TREAT JOURNAL, 무단 전재 및 재배포 금지>

이승재 기자  mtjpost@mtjpost.com

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