• UPDATE : 2018.10.18 목 10:57
상단여백
HOME 이슈·기획 Issue 'Leadership'
[특별인터뷰]'타그리소·올리타 임상 모두 참여' 서울성모병원 종양내과 강진형 교수 "항암제 임상 초기 '임상 전문의 항암제 개발 방향' 제시해야…면역치료제 부작용 관리 '다학제 협진·국가차원 모니터링' 필요"면역치료제 부작용 관리, '다학제 협진·국가차원 모니터링' 필요

전신적인 암 치료는 1세대 힝암화학요법, 2세대 표적치료제에 이어 3세대 면역치료제로 빠르게 변하고 있다.

특히, 면역치료제에 대한 환자들의 '환호와 열광'이 대단하다. 이유는 표적치료제가 내성으로 인해 완치가 불가능한데 반해 면역치료제를 처방받은 10명중 2명 정도는 장기생존 가능성이 높아졌기 때문이다.

“많은 암환자들이 면역치료제에 환호하는 이유는 표적치료제의 실망감을 메꿔주고 있기 때문입니다. 표적치료제는 평균 1년~13개월이 지나면 내성이 생기지만 면역치료제를 투여 받은 폐암 환자가운데 반응을 보아는 20~25%의 환자 중에서 1년 6개월 이상 반응이 지속되는 경우 완치는 아니지만 만성병으로 생존할 수 있는 가능성을 보여주고 있어서입니다.”

국내 항암치료 및 암 임상 분야에서 최고 권위자인 가톨릭대학교 서울성모병원 종양내과 강진형 교수는 지난 1월 10일 서울성모병원에서 메디트리트저널과 만나 면역치료제의 강점에 대해 이렇게 말했다.

◆"면역치료제 '핵심 암치료제'로 각광…기존 항암화학요법·표적치료제 사라지는 것 아냐"= 항암치료는 치료목적과 시점에 따라 구분하는 선행항암요법, 보조항암요법 그리고 동시항암요법이 있다. 또 약물의 작용기전에 따라 항암화학요법(세포독성항암제), 표적치료제와 면역치료제로 나뉜다.

강진형 교수는 "약물 작용기전에 따른 항암치료에는 세포독성항암제(항암화학요법), 표적치료제, 그리고 면역치료제가 있다"며 "표적치료제와 면역치료제는 최근 15년~5년 사이에 개발된 약물로 의사와 환자에게는 새로운 무기가 장착된 것으로 생각할 수 있으며, 기존의 항암치료와는 장르가 전혀 다른 것"이라고 말했다.

국내 항암치료 및 암 임상 분야에서 최고 권위자인 가톨릭대학교 서울성모병원 종양내과 강진형 교수.

최근 면역치료제에 대한 환자들의 '환호와 열광'에 대해서는 강 교수는 "유행처럼 면역치료제가 활발하게 개발되고 있어서 가까운 장래에 보다 다양하고 다이내믹한 새로운 면역치료제가 나올 것으로 예상된다"며 "지난 3~4년 동안 새로운 임상연구 결과가 나오면서 앞으로 상당기간 핵심적인 암치료제로 각광받을 것으로 전망된다. 그렇다고 해서 기존의 항암화학요법이나 표적치료제가 사라지는 것은 결코 아니다"고 말했다.

그러면서 그는 "가까운 장래에 기존 면역치료제에 반응하지 않는 환자군에 대해서도 치료효과를 얻기 위해 세포독성항암제 또는 표적항암제와 병용하는 치료법 개발을 위한 임상연구가 활발하게 진행 중"이라며 "일부에선 이런 병용치료로 인한 부작용을 걱정하기도 하지만 약물의 작용기전이 다르기 때문에 부작용이 중첩될 가능성에 대해 그다지 우려하지 않아도 좋을 것"이라고 했다.

암 치료는 어떤 시점에 어떤 치료를 하는지가 매우 중요하다고 강조하는 강 교수는 "치료시기를 달리하는 이유는 최선의 치료방법을 얻기 위한 것으로 암질환마다 적용방법이 틀리고 환자가 어떤 상태인지에 따라 치료가 달라지기 때문"이라며 "환자의 나이, 생활수행능력, 동반질환이 있느냐 없느냐 등 환자마다 다양한 임상특성을 따져서 치료를 결정해야 한다"고 말했다.

예를 들면, 선행(유도)항암요법은 근 치적 수술이 어려울 때 먼저 항암치료를 해서 암 덩어리를 줄인 뒤 근치적 수술을 하면 완치에 가까운 좋은 결과를 얻을 수 있다.

특히, 골육종, 폐암, 유방암, 두경부암, 대장암 등 원격전이를 동반하지 않은 국소진행암은 항암치료를 통해 암 덩어리와 주변 전이림프절을 줄인 후 근치적 수술이나 방사선치료로 좋은 결과를 볼 수 있다.

◆표적치료제 vs 면역치료제…"면역치료제 부작용 관리 '다학제 협진·국가차원 모니터링' 필요"=암세포를 타깃해 치료하는 표적치료제의 가장 큰 약점은 일정 시간이 지나면 내성이 생겨 더 이상 반응하지 않는 것이다.

강진형 교수는 “표적치료제의 안타까운 점은 처음엔 암세포를 공격해 치명적인 손상을 입혀서 우수한 효과를 보이지만 시간이 경과함에 따라 암세포도 약물에 대한 내성을 갖게 된다는 점”이라며 “이레사, 타세바. 지오트립 등 1,2세대 표적치료제 투여후 1년정도 경과하면 약 50% 환자에서 EGFR T790M 변이로 내성이 생긴다”며 “타그리소나 올리타는 EGFR 유전자 T790M 변이를 선택적으로 차단하는 표적치료제로 개발된 약물”이라고 말했다.

EGFR 변이를 갖는 폐암 환자의 80% 정도가 표적치료제에 효과를 보이지만 궁극적으로는 거의 모든 환자에서 내성이 생긴다.

이중 50%는 T790M 변이를 보여 타그리소나 올리타를 사용할 수 있지만 그나마 1년 정도 경과하면 또 다른 내성이 생기고, 나머지 50%는 항암화학요법를 받을 수밖에 없다. 때문에 현재로선 표적치료제로 완치를 기대하기는 어려운 상황이다. 하지만 이에 반해 면역치료제는 내성이 없이 반응한다는 것이다.

강진형 교수는 “표적치료제의 안타까운 점은 처음엔 암세포를 공격해 치명적인 손상을 입혀서 우수한 효과를 보이지만 시간이 경과함에 따라 암세포도 약물에 대한 내성을 갖게 된다는 점”이라며 “이레사, 타세바. 지오트립 등 1,2세대 표적치료제 투여후 1년정도 경과하면 약 50% 환자에서 EGFR T790M 변이로 내성이 생긴다”며 “타그리소나 올리타는 EGFR 유전자 T790M 변이를 선택적으로 차단하는 표적치료제로 개발된 약물”이라고 말했다.

강 교수는 “현재까지 임상데이터로 보면 폐암 환자에서 면역치료제에 반응할 수 있는 확률은 20~25%로 10명 중 2명~2.5명이 반응한다. 반응한다는 것은 암세포가 더 이상 진행하지 않거나 줄어든다는 뜻”이라며 “완치를 얘기하는 것이 아니지만 대략 1년 6개월이 지나면 10~15%는 계속 그 상태를 유지하게 되어 장기 생존의 가능성이 높아지는 것을 말한다. 따라서 1년 6개월에서 2년 정도 면역치료제를 투여받은 사람은 장기생존자로 보지만 아직까지 5년 이상의 임상 데이터가 충분치 않기 때문에 이들 장기생존자를 바로 완치라고 볼 수 있을 지는 더 두고 봐야 한다”고 말했다.

하지만, 면역치료제가 모든 환자에게 항암효능을 나타내는 것은 아니다. 강진형 교수는 “분명한 것은 면역치료제를 사용한다고 해서 모든 사람에게 반응하지 않는다는 것이다. 폐암 환자의 70~75% 는 면역치료제에 반응하지 않는다”며 “모든 암 환자에서 반응하는 것이 아니라 일부 환자에서만 효과가 있기 때문에 약물의 비용-효과를 중시하는 건강보험 급여를 위해서는 약물반응이 예상되는 환자군에서만 제한적으로 사용해야한다”고 말했다.

특히, 강 교수는 고가인 면역치료제의 효율적인 투여라는 입장에서 반응예측 생체표지자가 필요한데, 현재 사용하고 있는 PD-L1 발현 검사가 완벽하지 않기 때문에 또 다른 표지자가 개발되어야 한다고 강조했다. 그래야 면역치료제로 효과를 보지 못하는 환자에게 불필요하게 투여되는 의료비 지출의 누수를 막을 수 있기 때문이다.

면역치료제가 암환자들에게 새로운 희망으로 떠올랐지만 엄청난 비용으로 인해 의료혜택을 보지 못하다가 지난해 8월 폐암 환자를 시작으로 보험급여가 적용됐다. 이로서 앞으로 다양한 암환자에게 보험급여 적용이 늘어날 것으로 전망되지만, 문제는 면역치료제 부작용에 대한 효율적인 관리다.

강 교수는 “면역치료제 보험급여가 실시되었지만 문제는 약물 부작용을 효율적으로 관리해서 사용할 수 있을지에 대한 논의는 부족하다는 점”이라며 “면역치료제 사용에 대한 규정은 있지만 새로운 유형의 부작용을 진단, 관리, 치료할 수 있는 병원이 얼마나 되는지는 의문이며 이에 대한 규제당국의 실태조사와 정기적인 모니터링이 필요하다“고 지적했다.

특히, 그는 “면역치료제 있어 간과하지 말아야 할 부작용이 자가면역관련 부작용이다. 경험이 없는 의사에게 면역치료제의 처방을 맡겨서는 곤란하다”며 “보완장치로 면역치료제를 사용하는 병원은 다학제 진료가 이뤄지는 병원이어야 한다. 현재 규정은 '다학제진료를 통해 관련 부작용을 협의할 수 있는 병원에서만 면역항암제의 급여를 허가한다'라고 명시하고 있다. 하지만 현실적으로 이러한 규정이 잘 지켜지고 있는지는 의문”이라고 말했다.

다학제 협진이란 면역치료제를 처방하는 병원에서 내분비내과, 소화기내과, 호흡기내과 등 모든 관련 임상과 전문의와 함께 면역치료 관련 부작용이 발생했을 때 체계적으로 협의 진료(협진)가 되는 것을 말한다.

강 교수는 “면역치료제 관련 부작용 가운데 간질성 폐질환이 가장 심각하다. 간질성 폐렴에 대한 조기 진단과 신속한 치료가 중요한데, 다학제 협진을 통해 빨리 진단해서 면역치료제를 중단하고 적극적인 치료를 할 경우 회복될 가능성이 높지만 그렇지 않을 경우 급성 폐기능부전으로 사망할 수도 있다”고 말했다.

또한, 면역치료제 부작용 관리가 필요한 이유는 치료와 부작용에 대한 정보를 수집해 데이터를 분석하고 보다 적절한 치료법을 제시할 수 있는 가이드라인을 만들 수 있어서다.

강 교수는 “다학제 협진을 통해 환자를 제대로 치료하고 관리하는 것은 물론이고, 이 과정에서 수집된 중요한 정보는 향후 치료에 대한 가이드라인으로 만들어 질 수 있기 때문에 매우 중요한다. 하지만 현실적으로 면역치료를 실시하는 병원도, 규제를 하는 당국(식약처, 보건복지부)도 적절한 준비를 못하고 있다”며 “부작용 관리는 국가적 차원에서 이뤄져야 하며, 이런 것이 갖춰지는 것이 의료의 펀드멘털(기본)이라고 생각한다”고 강조했다.

◆"임상 초기, 임상 전문의 '항암제 개발 방향' 제시해야"= 표적 치료제인 '타그리소'(한국아스트라제네카)와 '올리타'(한미약품)는 비슷한 시기에 임상을 시작해 최종 시판허가를 받은 약물이다. 강진형 교수는 타그리소와 올리타 약물 임상시험에 모두 참여했던 연구자이다.

강진형 교수는 “두 회사의 약물에 대한 임상시험에 참여했던 연구자의 입장에서 보면, 분명한 것은 타그리소는 용량을 찾아가는 초기단계 임상연구에서 비교적 낮은 용량에서 효과를 보이는 용량을 택했다”며 "이는 결국 높은 용량에서 보였던 부작용은 줄이면서 치료 효과는 유지하는 용량을 선택했다는 의미"라고 했다.

이어 "부작용이 적기 때문에 투여를 하는 의사나 투여를 받는 환자는 서로 안정감을 느끼게 되고 1차, 2차 표적치료제 보다 독성을 줄여 부작용을 적게 만든 것이 강점이라고 생각한다"고 했다.

일반적으로 약이 가진 양면적인 특성은 효능과 부작용으로 대별된다. 약을 처방하는 의사들 입장에서 보면, 효능이 더 중요할까 아니면 부작용이 더 중요할까.

강진형 교수는 “항암제의 경우 항암 효능은 우수하지만 부작용은 없어야 한다고 말하지만 이것은 이상적인 얘기다. 항암제를 처방하는 의사로서 굳이 둘 중 하나를 골라야 한다면, 저는 서슴지 않고 부작용이 적은 항암제를 선택할 것”이라며 “지금까지 경험으로는 블록버스터, 즉 처방이 많이 된 약은 대부분 부작용이 적은 약이었다. 이는 처방하는 의사나 처방받는 환자가 모두 편안함(안정감)을 느끼기 때문이다. 반대로 효과는 좋지만 부작용이 심한 약물이 블록버스터가 된 예는 보지 못한 것 같다”고 말했다.

강 교수는 이 같은 부작용을 줄이기 위해선 항암제 임상개발 초기단계에서 항암제 임상 경험이 있는 전문가들, 임상 의사들이 신약을 개발하는 과학자들에게 항암제 개발의 방향을 제시해 주는 것이 매우 중요하다고 강조한다.

강진형 교수는 “항암제의 경우 항암 효능은 우수하지만 부작용은 없어야 한다고 말하지만 이것은 이상적인 얘기다. 항암제를 처방하는 의사로서 굳이 둘 중 하나를 골라야 한다면, 저는 서슴지 않고 부작용이 적은 항암제를 선택할 것”이라며 “지금까지 경험으로는 블록버스터, 즉 처방이 많이 된 약은 대부분 부작용이 적은 약이었다. 이는 처방하는 의사나 처방받는 환자가 모두 편안함(안정감)을 느끼기 때문이다. 반대로 효과는 좋지만 부작용이 심한 약물이 블록버스터가 된 예는 보지 못한 것 같다”고 말했다.

강 교수는 “인적자원이나 자금력이 다국적 제약사에 비해 떨어지는 국내 제약사들은 좋은 약을 개발해 놓고 실제로 임상 단계에서 뒤쳐지면 아무 의미도 없다”며 “임상개발 초기 단계에는 회사가 주도를 하면서 임상연구의 경험이 있는 전문가들이 약물 개발에 대한 방향을 제시할 수 있도록 의견을 수렴하는 노력이 필요하다”고 말했다.

다음은 강진형 교수와의 일문일답이다.

선행 항암요법은 암을 줄여 주는 효과로 유방암과 골육종 등에서 장기 보존효과가 있는 장점이 있다고 하는데요, 항암요법 중에서 보조 항암화학요법, 동시 항암화학요법, 선행 항암화학요법 등에 대한 개념 및 특징에 대해 설명 요청 드립니다.

“선행항암요법은 외과수술의 근치적 절제율을 높이고 수술 후 재발율을 낮출 목적으로 수술 전에 실시하는 항암화학요법이며, 유방암, 골육종외에도 항문암, 두경부암(특히, 후두암)에서 적용됩니다. 보조항암요법은 근치적 수술 후 재발 위험율을 낮출 목적으로 투여하는 항암화학요법입니다. 동시 항암화학요법은 방사선치료의 국소효과를 높이기 위해 항암화학요법을 동시에 실시하는 치료법입니다. 국소진행 직장암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 폐암(3기)에서 사용됩니다.”

항암치료제 트렌드가 암세포를 직접 공격해 죽이는 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제, 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등 3세대 면역항암제로 변모하고 있습니다. 임상현장에서는 면역항암제를 1차 요법으로 처방시 사실상 PD-L1 발현율 검사가 선행돼야 한다는 점 등 면역항암제를 실질적으로 활용하는 데에 한계가 있습니다. 현재 사용되고 있는 세포독성항암제와 표적항암제의 유용성 및 면역항암제 처방시 대체 또는 병용 등 활용방안에 대해 궁금합니다.

“면역치료제는 암환자에서 항암화학요법, 표적치료제에 이어 또 다른 치료법으로 적용될 수 있다는 중요한 의미를 가집니다. 그런데 약물의 가격이 비싸고, 모든 암 환자에서 반응하는 것이 아니라 일부 환자에서만 효과가 있기 때문에 보험급여를 위해서는 약물반응이 예상되는 환자군 에서만 사용해야한다는 제한이 필요합니다. 이를 위해 반응예측 표지자가 필요하고 이를 검사하는 방법을 동반진단검사법이라고 합니다. 면역항암제 선택에는 PD-L1 발현 검사가 중요한데 면역항암제마다 서로 다른 종류의 PD-L1 발현 검사법을 요구하고 있어 임상에서 어려운 점이 발생하고 있습니다. 가까운 장래에 이러한 검사법들의 일치도나 임상적 유용성에 대한 직접 비교분석 결과가 나온다면, 이러한 문제는 해결될 수 있을 것이라고 예상합니다. 면역항암제 단독투여에 반응하지 않는 환자군에 대해서도 치료효과를 얻기 위해 세포독성항암제 또는 표적항암제와 병용하는 치료법 개발을 위한 임상연구가 현재 활발하게 진행중에 있습니다. 이 역시 가까운 장래에 좋은 소식을 전해줄 것으로 기대합니다.”

면역항암제는 암세포를 직접 공격하는 기존의 항암제보다 부작용과 내성 문제가 적어 주목받았으나 여러 장기에서 다양한 면역 매개 이상반응이 나타날 수 있다는 지적이 나옵니다. 면역항암제의 간질성 폐질환, 포도막염 등 이상반응 및 면역항암제 부작용 관리에 대해 설명 요청드립니다.

“말씀하신대로 면역항암제 투여후 과도하게 활성화된 T-면역세포가 정상적인 체내 장기들을 공격해서 매우 다양한 형태의 면역관련 부작용을 나타냅니다. 먼저 약물 투여 전에 자가면역질환의 과거력이나 소인이 있는지 반드시 스크리닝을 해야합니다. 아울러서 부작용의 조기발견을 위한 환자교육과 면밀한 관찰, 그리고 다학제 협진을 통한 통합적 치료시스템을 구축하는 것이 중요합니다.”

의료계에서는 의사와 환자 모두가 만족하는 항암제는 부작용 발생률이 낮은 것이라는 시각이 많습니다. 최근 간담회에서 교수님이 발표한 EGFR T790+NSCLC 환자에서 확인된 타그리소의 임상적 유용성(AURA 1·2·3 연구소개, 대규모 임상시험에서 나타난 타그리소 효과와 안전성)에 대해 요약 설명 부탁드립니다.

“EGFR 변이 폐암환자에서 EGFR TKI 표적치료제 투여 후 평균 1년 정도 경과하면 약물내성이 생겨 치료에 실패하게 되는데 이때 내성원인의 약 50% 정도가 EGFR T790M 변이입니다. 타그리소는 EGFR T790M 변이를 특이적으로 저해하도록 만들어진 표적치료제로서 AURA 1·2·3 연구를 통해서 그 효과가 입증되었습니다. 표준치료법인 시스플라틴 병용요법과 비교할 때 10개월 정도의 유의한 무진행 생존기간의 개선을 보여주었으며, 특히, 방사선치료외에 이렇다 할 치료방법이 없는 뇌 전이를 동반한 환자들에서도 우수한 항암효과를 보였습니다. 또한, 1, 2세대 EGFR 표적치료제에 비해서도 경미한 부작용으로 우수한 내약성이 입증되었습니다.”

교수님이 제10대 회장으로 활동하는 대한항암요법연구회에서 발표한 2017 'ASCO 최신 임상 결과' 중 표적치료제 '올라파립(린파자) OlympiAD 임상'의 경우, 유방암에서 BRCA1/2 돌연변이가 있는 환자는 기존 표준치료 실패 후, 올라파립이라는 새로운 표적치료제 사용이 가능해져서 유방암 환자들에게 새로운 희망을 줄 수 있다는 의의가 있어 주목을 받았습니다. 난소암 표적치료제인 린파자가 유방암 사용이 가능한 것처럼 다양한 적응증을 가진 항암 표적치료제의 환자 개선 사례 또는 활용 형태에 대한 종양내과 임상의사로 소견에 대해 설명 부탁드립니다.

“PARP[poly (ADP-ribose) polymerase)는 암 세포가 항암화학요법에 의해 발생한 DNA 손상을 복구하기 위해 사용하는 효소이며, PARP 억제제는 손상된 DNA를 수리하는 효소를 차단해 암세포의 사멸을 유도하는 새로운 접근방식을 가집니다. 미국 FDA는 2017년 6월 미국임상종양학회(ASCO) 총회에서 발표된 난치성 삼중음성 유방암 환자 대상 린파자(올라파립) 3상 올림피아드(OLYMPIAD) 임상시험을 근거로 4개월 만에 신속심사를 결정했습니다. 삼중 음성 유방암은 에스트로겐, 프로게스테론과 같은 호르몬외에 HER2도 발현하지 않는 종양을 의미합니다. 린파자는 재발성 난소암의 유지요법으로 FDA 승인을 받은 가운데, BRCA1 또는 BRCA2 유전자 돌연변이를 가진 HER2 음성 유방암 환자의 60%에서 종양의 크기를 줄였으며, 사망위험율을 기존 항암화학요법 대비 42%까지 줄이는 우수한 항암효능을 보여 가까운 시일안에 FDA 승인이 예상됩니다. 한편, 우리나라에서 린파자는 수술 이후 백금제제 기반 항암치료를 받던 재발성 난소암 환자에서 급여 적용을 받게 됐습니다. PARP를 타겟하는 올라파립이라는 새로운 표적치료제가 난소암 뿐 만아니라 유방암 환자에게도 새로운 희망을 줄 수 있다는 것은 중요한 임상적 의미를 가집니다.”

<저작권자 © 메디컬헤럴드, 무단 전재 및 재배포 금지>

이승재 기자  medi@mediherald.com

이승재 기자의 다른기사 보기
icon인기기사
기사 댓글 0
전체보기
첫번째 댓글을 남겨주세요.
여백
여백
여백
많이 본 뉴스
여백
여백
여백
여백
여백
여백
여백
여백
여백
여백
여백
여백
Back to Top