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옵디보·여보이 병용요법, '종양변이부담 높은 비소세포폐암 환자 1차 치료 화학요법' 대비 뛰어난 '무진행 생존' 보여…혈액종양내과 이종석 교수 "CheckMate-227, 국내서 다수 환자 참여 임상"혈액종양내과 이종석 교수 "CheckMate-227, 국내서 다수 환자 참여 임상"

한국오노약품공업(대표이사: 이토 쿠니히코)과 한국BMS제약(대표이사: 박혜선)은 지난 6일 종양변이부담(Tumor Mutation Burden, TMB)이 높은 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 3상 임상연구 CheckMate-227의 결과를 발표했다고 밝혔다.

비소세포폐암 1차 치료제로서 옵디보와 여보이의 병용요법을 화학요법과 비교×평가한 결과, 옵디보와 여보이 병용요법으로 치료한 종양변이부담이 높은(10 mutation/megabase 이상) 진행성 비소세포폐암 환자군은 PD-L1 발현여부와 관계없이 공동 1차 유효성 평가지수(co-primary endpoint)인 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS)을 입증했다.

◆CheckMate-227= CheckMate-227은 진행형 비소세포폐암의 1차 치료제로 옵디보 기반 요법과 백금 기반 화학요법을 비교평가하기 위한 공개형 3상 임상연구로 2,500명 이상의 환자를 비편평 및 편평 환자군으로 무작위 배정해 진행하고, 총 3파트(파트1a, 파트1b, 파트2)로 이뤄진 대규모 임상연구이다. 옵디보와 여보이 투여량은 옵디보를 2주 간격으로 3mg/kg 투여하고 여보이를 6주 간격 저용량(1mg/kg) 투여하는 것으로 진행됐다.

파트1a는 PD-L1 발현이 있는 환자 대상 옵디보와 여보이 병용요법 및 옵디보 단독요법을 백금 기반 화학요법과 비교했다. 파트1b는 PD-L1 발현이 나타나지 않은 환자를 대상으로 옵디보와 여보이 병용요법 및 옵디보와 화학요법을 백금 기반 화학요법과 비교했다. PD-L1 발현율 평가는 Dako가 개발한 진단법인 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx을 통해 이뤄졌다.

지난 5일에 발표한 결과는 파트1에서 옵디보와 여보이 병용요법 환자군과 화학요법 환자군 분석을 바탕으로 이뤄졌다. 파트1에서 옵디보와 여보이 병용요법의 1차 유효성 평가지수는 총 2가지로 PD-L1 발현이 있는 환자의 전체생존율(파트1a에 등록한 환자 대상 평가)과 PD-L1 발현에 관계없이 종양변이부담이 높은 환자의 무진행생존기간(파트1a 과 1b에 등록한 환자 대상 평가)이었다.

해당 연구에서 종양변이부담 평가가 가능한 환자의 약 45%가 높은 종양변이부담(10mut/mb 이상)를 보였다. BMS는 계속해서 파운데이션 메디슨과 협업 중이며 비소세포폐암의 1차 치료제로 옵디보와 여보이 병용요법의 적응증을 획득하기 위해 종양변이부담 평가를 위한 동반진단법으로써 FoundationOne CDx의 승인을 획득할 수 있도록 계속 협업할 계획이다. 파트2는 광범위한 환자 대상 옵디보와 화학요법의 병용요법과 화학요법을 비교하며 전체생존율이 1차 유효성 평가지수로 선정됐다.

종양변이부담은 파운데이션 메디슨사社(Foundation Medicine)의 파운데이션원 진단법(FoundationOne CDx)으로 측정됐다. 자료모니터링위원회(Data Monitoring Committee)는 전체생존율(overall survival, OS)의 중간분석 결과를 토대로 연구를 계속할 것을 권고했다. 옵디보와 여보이 병용요법의 안전성 프로파일은 비소세포폐암 환자 대상 1차 치료제로 옵디보 3mg/kg와 여보이 저용량(1mg/kg)을 각각 2, 6주 간격으로 병용 투여한 기존의 결과와 일치했다.

옵디보.

해당 임상에 참여한 메모리얼 슬로언 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 의학종양학자 매튜 D. 헬만(Matthew D. Hellmann) 박사는 “종양변이부담은 면역항암제 효과에 대한 중요한 바이오마커로 부상하고 있다. 이번 3상 임상연구에서 종양변이부담이 높은 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로서 옵디보와 여보이 병용요법의 뛰어난 무진행생존기간 연장 효과를 처음으로 확인했다”며 “CheckMate-227은 종양변이부담이 비소세포폐암 1차 치료제로 옵디보와 여보이 병용요법을 사용할 때 치료 효과를 얻을 수 있는 환자들을 예측할 수 있는 중요하고 독립적인 바이오마커라는 점을 입증했다”고 말했다.

분당서울대병원 혈액종양내과 이종석 교수는 "CheckMate-227은 국내에서도 다수의 환자가 참여한 임상으로, 직접 임상에 참여한 국내 환자들에게도 유사한 결과가 나오고 있다"며 "이 임상시험결과를 기반으로 향후 국내에서도 종양변이부담이 폐암 치료에 중요한 지침이 될 것으로 생각한다"고 밝혔다.

여보이.

BMS의 최고경영자 지오바니 카포리오(Giovanni Caforio)는 “CheckMate-227의 결과는 항암연구 분야에서 매우 획기적인 발견이자 1차 치료제로 옵디보와 여보이 병용요법 사용 시 치료 효과가 높은 환자군을 예측하는데 있어 중요한 진전이라고 확신한다”며 “이번 연구결과는 우리가 암 분야에 대해 얼마나 깊은 이해를 가지고 있는지를 입증 할 뿐만 아니라, 중개의학분야(Translational medicine)를 선도하며 암 환자들을 위해 새로운 치료법을 찾는데 헌신하고 있다는 것을 보여준다”고 말했다.

한편, 옵디보는 면역세포 표면상의 단백질 PD-1에 작용하는 anti PD-1 면역항암제이다.

2016년 4월 1일 국내 면역항암제 최초로 PD-L1 발현여부와 관계없이 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제 및 BRAFV600E 야생형인 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종 1차 치료제로 식약처의 허가를 받았다.

2017년 8월 21일부터 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현율이 10% 이상인 환자를 대상으로 옵디보의 건강보험 급여가 적용됐고 2018년 2월 5일부터 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 치료의 1차 치료제로 건강보험 급여 적용을 받게 됐다.

2017년 8월 29일에는 신세포암, 방광암, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종 적응증이 추가됐으며, 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종에 대한 옵디보와 여보이 병용요법 적응증이 확대됐다. 2017년 9월 15일에는 BRAF 변이 여부에 상관없이 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종에 대한 옵디보 단독요법 적응증이 추가됐다.

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우정헌 기자  medi@mediherald.com

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