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[특별 인터뷰]김대중 아주대병원 내분비대사내과 교수 "RWE·RCT는 상호보완적 임상연구 "…'김대중 교수 CVD REAL 2 연구 한국데이터 총괄 책임' 포시가 등 SGLT-2억제제 '심혈관 혜택' 확인아주대병원 김대중 교수, CVD REAL 2 연구 한국데이터 총괄책임
제2형 당뇨환자 심부전 심혈관 질환 사망률 최고 80% 증가

“이번 CVD REAL 2는 RWE(Real World Evidence, 실제임상근거)로 RCT(randomized con- trolled clinical trials, 무작위배정임상시험연구)에서 나온 결과가 리얼월드에서도 동일하게 나오는지에 대한 관찰적 연구라고 볼 수 있습니다. RWE는 약제에 대한 안전성과 효과에 대한 다양한 이슈를 장기간 사용하면서 검증하기 위해 활용할 수 있는 임상입니다. 만약 RWE에서 RCT에 없었던 새로운 이슈가 나오면 다시 RCT를 통해 다시 검증 할 수 있죠. 따라서 RCT와 RWE는 상호보완적인 임상 연구가 될 수 있습니다.”

당뇨병 치료와 관리에 대한 권위자인 김대중 아주대학교병원 내분비대사내과 교수<메디트리트저널 사진 아카이브 참조>는 지난 4월 25일 아주대병원에서 메디트리트저널과 만나 이번 CVD-REAL 2 연구가 SGLT-2 억제제의 심혈관 질환 위험 감소 혜택을 확인한 것과 함께 RWE 의미를 이렇게 말했다.

김 교수는 “과거엔 RWE 연구엔 큰 관심이 없었고 분석기술도 부족했는데 IT 기술 발전으로 대규모 보험데이터와 데이터 분석기술이 기반이 되어 가능했다”며 “이런 기반이 없던 시절에 DPP-4억제제에 대한 리얼데이터 분석은 RCT 분석 자료들을 모아 메타분석하는 정도밖에 할 수 없지만 SGLT-2 억제제는 실제 보험데이터 등 리얼월드 데이터를 대규모로 분석할 수 있었다”고 강조했다.

“이번 CVD REAL 2 는 RWE(Real World Evidence, 실제임상근거)로 RCT(randomized con- trolled clinical trials, 무작위배정임상시험연구)에서 나온 결과가 리얼월드에서도 동일하게 나오는지에 대한 관찰적 연구라고 볼 수 있습니다. RWE는 약제에 대한 안전성과 효과에 대한 다양한 이슈를 장기간 사용하면서 검증하기 위해 활용할 수 있는 임상입니다. 만약 RWE에서 RCT에 없었던 새로운 이슈가 나오면 다시 RCT를 통해 다시 검증 할 수 있죠. 따라서 RCT와 RWE는 상호보완적인 임상 연구가 될 수 있습니다.”당뇨병 치료와 관리에 대한 권위자인 김대중 아주대학교병원 내분비대사내과 교수는 지난 4월 25일 아주대병원에서 메드트리트저널과 만나 이번 CVD-REAL 2 연구가 SGLT-2 억제제의 심혈관 질환 위험 감소 혜택을 확인한 것과 함께 RWE 의미를 이렇게 말했다. (메디트리트저널 사진 아카이브).

김 교수는 또 “임상연구의 신뢰성이 높은 RCT는 고위험 상태에 있는 당뇨병환자, 심질환 경험이 있는 환자를 대상으로 단기간 연구한 검증된 데이터로서 전체 당뇨병 환자의 10~20%에 해당한다”며, “신뢰성은 높이만 전체 당뇨병환자 중 일부에 대한 데이터이기에 전체 환자로 확대 해석할 수 있느냐는 논란이 있다”고 말했다.

전체 환자를 대상으로 한 RCT는 비용도 많이 들고 시간도 오래 걸리기 때문에 현실적인 어려움이 있다는 점에서 전수조사에 가까운 RWE 임상이 필요한 이유라는 설명이다.

김 교수는 “결국 RCT를 통해 얻은 결과에 대해 실용적인 연구 즉, 실제임상데이터를 다양한 데이터를 통해 전반적 당뇨병 환자에 대해 약제들의 안전과 효과에 대한 에비던스를 보여줄 필요가 있다”고 강조했다.

◆'CVD-REAL 2 한국인 데이터 하위분석 총괄책임' 연구 = CVD-REAL 2 연구에서 한국인 데이터의 하위분석을 총괄한 책임 연구자로 참여한 김 교수는 “이번 연구는 미국, 영국, 스웨덴 등 서구 환자를 대상으로 진행된 기존 CVD-REAL 연구와 동일하게 한국인을 포함한 아시안에서도 실제로 다양한 그룹의 당뇨병 환자들에 대해 여러 가지 약제를 써보는 상황에서 SGLT-2 억제제인 포시가를 포함 슈글렛, 자디앙 등 다른 약제와 비교해 심혈관 질환 등 안정성 이슈를 조사했다”며 “기간은 짧았지만 전수조사와 같은 대규모 데이터를 분석해 보니, 기존 연구 결과와 같이 SGLT-2 억제제가 심근경색, 심부전, 뇌줄증 등을 포함한 사망까지 20~40% 까지 줄이는 데이터를 얻었다”고 말했다.

연구 분석 결과, SGLT-2 억제제는 다른 경구용 혈당강하제 대비 제 2형 당뇨병 환자의 모든 원인에 의한 사망 위험을 49%, 심부전으로 인한 입원 위험을 36%, 모든 원인에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 40%, 심근경색 위험을 19%, 뇌졸중 위험을 32% 낮췄다.

특히, 주목할 점은 이번 연구가 한국인 제 2형 당뇨병 환자가 대규모로 포함된 최초의 한국인 대상 SGLT-2 억제제의 리얼월드 데이터라는 것. 분석된 47만 128명의 데이터의 72%에 달하는 33만 6,644명이 한국인 환자로 심평원 건강보험 청구 데이터를 기반으로 분석됐다.

“당뇨병 환자를 치료, 관리하는 중요한 이유는 합병증을 예방하는 것입니다. 합병증은 눈, 콩팥, 신경 등 미세혈관 합병증과 심장, 뇌혈관, 하지혈관 등 대혈관 합병증이 있습니다. 그 중심축의 하나가 심혈관 질환이 있습니다. 심혈관은 생명과 관련되기 때문에 특히 당뇨병 환자는 심혈관 질환에 의한 사망이 많다는 점에서 당뇨병 약제는 심혈관 질환에 대해 적어도 안전해야 한다는 것을 입증해야 합니다.” 아반디아 이후 출시되는 당뇨병 약제는 심혈관 질환에 대한 검증을 해야 하는 이유를 김대중 교수는 이렇게 설명했다. (메디트리트저널 사진 아카이브)

한국인 환자의 경우, 포시가 등의 SGLT-2 억제제가 다른 경구용 혈당강하제 대비 제 2형 당뇨병 환자의 모든 원인에 의한 사망위험을 28%, 심부전으로 인한 입원위험을 13%, 모든 원인에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원위험을 19%, 심근경색 위험을 19%, 뇌졸중 위험을 18% 낮춘 것으로 확인됐다.

여러 SGLT-2 억제제 가운데 포시가가 두드러진 이유에 대해 김 교수는 “SGLT-2 억제제 중 포시가가 최초 출시되었고 현재까지 가장 많이 처방되어 데이터가 가장 많았기 때문”이라고 말했다.

이번 연구결과는 지난 미국심장학회(ACC)에서 최신 혁신연구(late breaker)로 발표되었으며, 동시에 미국심장학회지(JACC)에도 게재됐다

◆제2형 당뇨환자 심부전 심혈관 질환 사망률 최고 80% 증가 = 현재 전세계적으로 약 4억 2,500만 명의 환자가 당뇨병 질환을 갖고 있다. 2045년에는 환자 수가 성인 10명 중 1명 꼴인 6억 2,900만명까지 증가할 것으로 예측된다. 특히, 이 중 대부분이 아시아태평양, 중동 및 북아메리카에 집중될 것이라는 것이 전문가들의 견해다.

제 2형 당뇨병 환자는 심부전(HF) 위험이 일반인에 비해 2~5배 더 클 뿐 아니라, 심장마비 또는 뇌졸중 위험도 더 높다. 또한 제 2형 당뇨병 환자에 발생하는 심부전은 심혈관 질환으로 인한 사망률과 모든 원인에 의한 사망률을 60~80% 증가시킨다.

지난 2008년 로시글리타존(아반디아)의 심근경색 위험 논란이 제기되면서 미국 FDA는 모든 당뇨병 치료제에 대해 심혈관 사건 발생 데이터를 요구했다. 당뇨병과 심혈관 질환은 상당한 상관관계가 있고, 이로 인한 사망률도 높아서 당뇨병 치료가 기존과 같이 혈당만 강하시키는 것만으로는 부족하고, 복합적인 관리가 중요해진 상황이다.

이에 SGLT-2 억제제, DPP-4 억제제, GLP-1 제제 등 당뇨약제들의 심혈관계 안전성에 대한 연구 결과를 각 약제별로 발표되고 있다.

“당뇨병 환자를 치료, 관리하는 중요한 이유는 합병증을 예방하는 것입니다. 합병증은 눈, 콩팥, 신경 등 미세혈관 합병증과 심장, 뇌혈관, 하지혈관 등 대혈관 합병증이 있습니다. 그 중심축의 하나가 심혈관 질환이 있습니다. 심혈관은 생명과 관련되기 때문에 특히 당뇨병 환자는 심혈관 질환에 의한 사망이 많다는 점에서 당뇨병 약제는 심혈관 질환에 대해 적어도 안전해야 한다는 것을 입증해야 합니다.”

아반디아 이후 출시되는 당뇨병 약제는 심혈관 질환에 대한 검증을 해야 하는 이유를 김 교수는 이렇게 설명했다.

◆DPP4-억제제, 부작용이 없고 처방 쉬워 50% 이상 처방= 국내 당뇨병 가이드라인을 보면, 당뇨병 발병 초기에 메트포르민을 사용하고, 이후 2차 요법으로 병용요법을 선택한다. 국내에서 자누비아, 제미글로 등 DPP-4 억제제(Dipeptidyl Peptidase-4(DPP-4) Inhibitor) 전체 당뇨병 환자의 50~60%가 처방 받고 있는 것으로 추산된다.

당뇨병 약제인 DPP-4 억제제의 강세 이유에 대해 김 교수는 “오래동안 처방된 설폰요소제가 혈당을 잘 떨어뜨리는데 비해 저혈당의 부작용과 혈당 강하가 장기간 지속적이지 않다는 단점이 있다”며 “이를 개선한 약제가 DPP4-억제제다. 이미 처방된 지 10년이 넘으면서 저혈당도 없고, 눈에 띄는 부작용이 없고 처방하기 쉽기 때문”이라고 말했다.

반면, 해외의 경우 출시되지 5년 정도인 SGLT-2 억제제가 급성장하고 있다는 김 교수는 “SGLT-2 억제제가 혈당개선효과는 DPP4 억제제보다 좋고 체중 감소와 혈압도 떨어뜨리는 효과가 있을 뿐 아니라 심혈관 질환에서도 심부전, 심근경색, 줄이는 효과가 있어 앞으로 상당부분 SGLT-2 억제제로 옮겨갈 것으로 예상한다”며 “하지만 한국에서는 SGLT-2 억제제가 환자에 따라 다양한 갈증, 탈수, 질염 등 불편해 하는 환자들이 있어 효과보다 안정성을 우선 하는 의사들이 처방을 주저하는 경우가 많아 SGLT-2 억제제 처방이 확대되기 위해선 시간이 더 필요하다”고 말했다.

DPP-4 억제제(Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor)의 경우, '췌장염 증가' 부작용, ▲SGLT-2 억제제(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor)는 '당뇨병성 케톤산증 부작용' 우려, ▲GLP-1 제제(glucagon-like peptide-1 receptor agonists는 '망막병증 부작용' 등 약제 부작용이 제기되는데 대해 김대중 교수는 “부작용이 언급된 모든 제제들이 시판 전 임상단계에서 발견된 것”이라며 “시판 후 의료현장에서 발견된 부작용은 현재까지도 없었다”고 말했다.

그러면서도 그는 “부작용이 나타나지 않은 이유 중 하나는 아마도 처방 의사들이 부작용에 대한 정보를 미리 알고 있어 췌장염, 케톤산증, 망막병증이 발생할 수 있는 환자들에겐 처음부터 처방하지 않았기 때문일 수 있다”고 말했다.

◆인슐린 주사, '고위험군 20%' 꼭 처방 받아야 = 선진국의 인슐린 처방 비율은 일본 20%, 미국 30%로 추산되고, 경구약제는 효과적이고 편리하지만 경구약으로 당뇨를 치료하기 한계가 있어 당뇨병 치료율을 높이기 위해선 현재보다 더 많은 인슐린 처방이 필요하다는 의료계의 지적이다. 당뇨병이라는 질환은 진행성이기 때문에 경구 약제와 인슐린 처방 병행이 필요하다는 것이다.

김 교수는 “인슐린 주사에 대한 혐오와 거부감이 한국인에게 있다. 인슐린 주사를 맞으면 끝이라는 생각 때문에 진료 현장에선 환자 10명 8명은 인슐린을 거부하고 있는 현실”이라며 “하지만 중요한 것은 인슐린을 처방해야 하는 환자가 있다는 것이다. 당화혈색소 8%, 9% 이상인 20~30% 환자는 꼭 써야 한다”고 말했다.

김대중 교수는 “인슐린 주사에 대한 혐오와 거부감이 한국인에게 있다. 인슐린 주사를 맞으면 끝이라는 생각 때문에 진료현장에선 환자 10명 8명은 인슐린을 거부하고 있는 현실”이라며 “하지만 중요한 것은 인슐린을 처방해야 하는 환자가 있다는 것이다. 당화혈색소 8%, 9% 이상인 20·~30% 환자는 꼭 써야 한다”고 말했다.(메디트리트저널 사진 아카이브).

특히, 김 교수는 기대 수명이 늘어난 현실에서 40~60대에 고위험군에 있는 환자들은 인슐린 치료를 적극적으로 해야 한다고 강조했다.

그렇다면, 당뇨전 단계 초기 경증 당뇨환자에게 처음부터 인슐린 처방하면 어떨까?

이에 대해 김 교수는 “이와 관련한 연구도 있었다. 하지만 인슐린 주사제는 몸에서 나오는 인슐린과 생리적으로 일치하지 않기 때문에 저혈당의 위험이 설폰요소제보다 커서 꼭 써야 하는 것은 아니다”며 “중요한 것은 인슐린을 사용해야 하는 환자에게 제대로 써야 한다는 것”이라고 강조했다.

한편, 김 교수는 당뇨병 치료 약제에 대해 다양한 당뇨 이벤트(병증)을 대상으로 RWE 임상연구를 지속적으로 진행하고 있다. 현재 망막병증에 대한 RWE 논문이 마무리되고 곧 발표될 예정이어서 그 내용에 귀추가 주목되고 있다.

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이승재 기자  medi@mediherald.com

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