포톨라제약, 브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS), 화이자는 응고인자 Xa 억제제 엘리퀴스(성분명: 아픽사반)의 3상 임상 ANNEXA™-A (Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of FXa Inhibitors – Apixaban) 연구의 2차 결과를 발표했다.
약물 허가를 위해 진행된 이번 연구는 해독제 연구 약물이자 미국 FDA가 지정한 혁신 치료제인 안덱사넷 알파의 안전성과 효능을 평가하기 위해 진행됐으며, 50~75세의 건강한 지원자를 대상으로 정맥 주입 후 2시간 동안 투여를 지속해 응고인자 Xa 억제제 엘리퀴스의 항응고 효과 해소 지속성을 확인하기 위해 실시됐다.
연구의 2차 결과는 1차 평가변수와 규정된 2차 평가변수를 달성하고 높은 통계적 유의성을 보였다. 안덱사넷 알파는 항응고인자 Xa 작용을 측정했을 때 엘리퀴스의 항응고 효과를 신속하게 해소했으며, 이는 주입 기간 동안 지속됐다.
안덱사넷 알파는 혈장 내에서 비결합형 엘리퀴스 수치를 유의하게 감소시켰으며, 혈액 응고에 관련된 단백질 분해효소인 트롬빈 생성을 정상 수준으로 회복시켰다. 또한, 안덱사넷 알파는 우수한 내약성을 보였으며, 심각한 이상반응, 혈전성 발병(thrombotic event)이나 응고인자 X 또는 Xa에 대한 항체는 보고되지 않았다.
경미한 투여 반응은 6명에게서 보고됐으며, 이 중 4명은 안덱사넷군, 2명은 위약군에 해당됐다. 이상반응으로 인해 연구를 중단한 피험자는 없었다. 전체 데이터는 22일 토론토에서 개최된 ‘2015 국제혈전지혈학회 학술대회(ISTH)’ 임상시험 구두 세션에서 발표됐다.
포톨라 연구개발부문 수석 부사장을 맡고 있는 존 T. 커넛 박사(John T. Curnutte, M.D., Ph.D.)는 "3상 임상 연구 결과를 통해 안덱사넷 알파가 항응고 작용을 신속하게 해소시키고, 단기간 또는 지속적인 기간 동안 해소효과를 유지할 수 있다는 사실과 주입 중단 이후 항응고 작용이 재개될 수 있음을 입증했다"며 "이는 장, 단기 해소를 유지해야 하는 다양한 임상적 요구를 감안할 때 큰 의미를 갖는다"고 전했다.
이어 "무엇보다 우리의 임상시험 평가변수는 규제기관에서 인정하는 항응고 작용의 약력학적 측정에 기초하고 있다"며 "현재까지 경구용 혹은 주사제인 응고인자 Xa 억제제를 사용해 실시한 안덱사넷 알파의 2, 3상 연구는 증가하는 Xa억제제 투약 환자들에서 출혈이 있거나 수술이 필요할 때 사용할 수 있는 유일하며, 임상적으로 유의미한 해독제가 안덱사넷 알파임을 시사한다"고 강조했다.
화이자 글로벌 혁신제약사업부문 의학부 총괄을 맡고 있는 로리 오코너(Rory O’Connor, M.D.) 수석 부사장은 "브리스톨-마이어스 스퀴브와 화이자는 지속적으로 환자들에게 혁신적인 치료제를 제공하는데 앞장서고 있으며, ANNEXA-A 연구의 1차와 2차 결과 모두에서 긍정적인 결과를 얻게 되어 기쁘다"고 소감을 밝혔다.
오코너 수석 부사장은 "환자들은 생명을 위협하는 혈전을 치료하거나 혈전이 형성되는 위험을 줄이기 위해 항응고제를 복용하는 경우가 많다"며 "이중 출혈이 발생하거나 응급 수술이 필요한 환자의 경우에 항응고제가 혈액을 묽게 하는 효과를 막아야 할 필요가 있다. 이번 연구에서 안덱사넷 알파는 엘리퀴스의 항응고 효과를 신속하게 해소시키는 것으로 나타났다"고 설명했다.
더글라스 매니온(Douglas Manion) 브리스톨 마이어스 스퀴브 스페셜티 개발 부문 대표는 "연구 2차 결과의 데이터를 학회에서 발표하게 되어 자랑스럽다"며 "1차 결과에서 확인했듯이, 연구 결과는 안덱사넷 알파가 엘리퀴스의 효과적인 해독제가 될 수 있다는 가능성을 입증한다"고 말했다.
| '엘리퀴스' 비판막성 심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 예방 치료 효과
1. 안전성과 효능, 두마리 토끼 모두 잡은 엘리퀴스
ARISTOTLE연구에서 엘리퀴스는 1차 유효성 평가 변수인 뇌졸중(출혈성 및 허혈성)과 전신 색전증, 1차 안전성 평가 변수인 주요 출혈, 2차 유효성 평가 변수인 모든 원인에 의한 사망 위험을 와파린 대비 통계적으로 유의하게 감소시켰음.1 엘리퀴스는 새로운 항응고제 중에서 비판막성 심방세동(NVAF) 환자를 대상으로 아스피린과 비교 평가한 유일한 제제임
- [ARISTOTLE연구 결과]
엘리퀴스는 뇌졸중 또는 전신색전증으로 이루어진 일차 효능 결과의 발생률을 와파린에 비해 21% 유의하게 감소시켰다. 뇌졸중 또는 전신색전증의 발생률은 엘리퀴스(아픽사반)에서 212명(년간 1.27%), 와파린에서 265명(연간 1.60%)이었음. (비열등성에 대해 P<0.001, 우수성에 대해 P=0.01)
엘리퀴스는 와파린과 비교했을 때 모든 원인에 의한 사망 위험을 11% 유의하게 감소시켰다. 모든 원인에 의한 사망률은 아픽사반에서 603명(연간 3.52%), 와파린에서 669명(년간 3.94%)이었다. P=0.047
엘리퀴스는 와파린과 비교했을 때 주요 출혈로 이루어진 이차 안전성 결과 발생률을 31% 유의하게 감소시켰다. 주요 출혈 발생률은 엘리퀴스(아픽사반)에서 327명(연간 2.13%), 와파린에서 462명(연간 3.09%)이었다. P<0.001
엘리퀴스는 새로운 항응고제 중에서 비판막성 심방세동(NVAF) 환자를 대상으로 아스피린과 비교 평가한 유일한 제제이며 아스피린과 동등한 출혈위험을 나타냄과 동시에 55%나 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 낮춤
- [AVERROES연구 결과]
엘리퀴스는 뇌졸중 또는 전신색전증으로 이루어진 일차 효능 결과의 발생률을 아스피린 대비 55%까지 감소시킴. 뇌졸중 또는 전신색전증의 발생률은 엘리퀴스에서 51건(년간 1.62%), 와파린에서 113건(년간 3.63%)이었음. P<0.001
치료 중(on-treatment) 분석에서 아스피린과 비교했을 때 엘리퀴스 치료로 인해 주요 출혈 위험이 통계적으로 유의하게 증가하지 않았음 - 엘리퀴스 환자군에서 주요 출혈 45건(년간 1.41%), 아스피린 환자군에서 29건(년간 0.92%) (HR [95% CI]: 1.54 [0.96, 2.45]; P=0.0716)
2. 해외 가이드라인서 우선 권고하는 엘리퀴스
2014 미국신경과학회(AAN) 가이드라인2: 항응고제 치료가 필요하지만 위장관 출혈 위험이 높은 비판막성 심방세동 환자 및 와파린 치료가 부적합하거나 와파린 치료를 원하지 않는 환자 에게 엘리퀴스를 권고하고 있음
[와파린 부적합 환자] AAN가이드라인에서 권고된 것처럼 와파린 부적합 환자에게 엘리퀴스를 우선 권고하고 있음. 와파린 부적합 환자에서 이전까지 권고되었던 항혈전 치료제인 아스피린과의 효과를 비교한 AVERROES 임상시험을 통해 아스피린 대비 뇌졸중 및 전신 색전증 발생률을 55% 유의하게 감소시키면서도 주요 출혈 위험성은 유의하게 증가시키지 않아 그 효과의 우수성을 입증하였음.4
[위장관 출혈(GI Bleeding)이 높은 환자] 엘리퀴스의 연간 위장관출혈 위험은 0.76%로5 와파린이 연간 0.86%라는 점과 비교해 볼 때, 수치가 낮았다는 연구결과에 근거해 항응고제 치료가 필요한 NVAF 환자에서 위장관 출혈 위험이 높은 경우 아픽사반 권고
[두개내출혈 고위험군] 심방세동 환자에서 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 감소 효과를 연구한 ARISTOTLE연구에 따르면, 엘리퀴스는1차 효능 지표인 뇌졸중/전신색전증 위험 감소에서, 와파린 대비 두개내출혈 위험이 58%(P<0.001) 감소하는 것으로 나타났음1
2014 미국심장학회(AHA)/미국뇌졸중학회(ASA) 가이드라인 : 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 재발예방을 위한 치료요법에서 최고레벨 (Class I: Level of Evidence A) 사용 권고
2014 미국심박학회 (HRS) 가이드라인3: 아픽사반은 뇌졸중 경험이 있는 심방세동 환자에게도 사용 권고
3. 특정 환자에 엘리퀴스 우선 권고-> 신기능 저하 / 출혈 위험 (위장)
신기능 저하(CrCl 30~49 mL/min)가 있거나 80세 이상 고령인 경우, 체중 60kg 이하인 경우, 크레아티닌 1.5mg/dL 이상 중 두 개 이상인 경우에 아픽사반 사용이 권고됨
엘리퀴스는 25%만 신장으로 배설되기 때문에 신장 기능이 저하된 환자에서도 사용할 수 있음
엘리퀴스는 NOAC중 출혈 측면에서 유일하게 위장관계 출혈(GI Bleeding)을 증가시키지 않았음
엘리퀴스의 연간 위장관출혈 위험은 0.76%로 와파린이 연간 0.86%라는 점과 비교해 볼 때, 수치가 낮았음
4. 일관성 있는 유효성 및 출혈 위험 감소
엘리퀴스는 연령, 체중, CHADS2 점수, 신장애, 뇌졸중이나 일과성 허혈 발작(TIA) 병력, 이전 와파린 사용 여부, INR 조절 여부(well-controlled 혹은 poorly controlled) 등 다양한 조건과 상관없이 일관되게 와파린 대비 우수한 효과 및 출혈위험 감소를 보임
엘리퀴스는 NOAC중 출혈 측면에서 유일하게 위장관계 출혈(GI Bleeding)을 증가시키지 않았음
엘리퀴스의 연간 위장관출혈 위험은 0.76%로 와파린이 연간 0.86%라는 점과 비교해 볼 때, 통계적으로는 유의하지 않지만 수치가 낮았음
5. 복용의 편리성
복용의 편리성: 엘리퀴스는 특별한 식사제한 및 정기적인 INR 모니터링이 필요하지 않음
[와파린 사용의 불편함] 와파린은 치료 범위가 좁고 다른 약물, 음식, 식품, 술 등의 환경적 요인과 인종 및 개인차 등의 개인적 요인에 따라 많은 영향을 받는다는 단점이 있으며, 다른 약물과의 상호작용 때문에 약물 농도를 유지하기가 쉽지 않아 INR을 2.0∼3.0 사이에 유지하도록 자주 검사가 필요하다 는 불편함이 있음.
[와파린 치료 중단의 높은 비율] 항응고 치료를 적절히 시작하더라도 치료 중단되거나 목표 INR에 도달하지 못하는 환자도 상당하였는데, 비타민 K 길항제 치료 시작 후 1년 시점에 불내약성, 출혈 발생, 출혈에 대한 위험, 환자의 거부, 고령, 약물의 불편함 등이 이유가 되어 치료를 중단한 비율이 약 40%에 달했음. 더불어 최소 1년 이상 비타민 K 길항제 치료를 받은 환자 중, INR이 치료범위 내에 유지되는 환자의 비율은 42.4%에 불과한 것으로 조사됨 | |
포톨라는 ANNEXA-A(아픽사반)와 ANNEXA-R(리바록사반) 연구에서 나온 데이터와 4상 연구에서 나온 초기 데이터를 2015년 말까지 FDA에 신속승인 절차에 따라, 바이오의약품품목허가(BLA, Biologic License Application)의 일환으로 제출할 계획이다.
