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[특별 인터뷰] "NOAC 약제 반감기 짧다" 서울대병원 최의근 교수 '세계 최초 한국인 대상 릭시아나 vs 와파린 RWD 분석 결과' 美 심장학회지에 발표…'뇌졸중 예방약' 처방에 아스피린보다 엘리퀴스 등 'NOAC 대세''세계 최초 한국인 대상 릭시아나 vs 와파린 RWD 분석 결과' 美심장학회지 발표

뇌경색의 주요원인인 '심방세동' 환자가 최근 7년 사이(2008~2015) 2배로 증가했다. 심방세동 환자의 뇌경색 발생 위험은 일반인에 비해 5배가 높으며 위험인자가 많을수록 발병 위험도가 증가하는 것으로 보고되고 있다.

"심방세동은 심방이 450~600회로 미세하게 떨리고 있는 상황으로 이로 인해 심장이 제대로 수축되지 못하여 심방내 피가 고이고 정체되는 ‘피떡(혈전)’이 생길 수 있습니다. 심방 안에서 이 혈전이 떨어지면 뇌졸중 뇌경색으로 이어지게 하는 위험한 질환입니다."

지난 8월 7일 서울대병원에서 메디트리트저널과 만난 심방세동 및 뇌졸중 분야 권위자인 최의근 서울대병원 내과 교수<下 메디트리트저널 사진 아카이브 참조>는 심방세동 환자의 '혈전' 위험성과 '심방세동·뇌경색 위험성'을 이렇게 말했다.

또한, 뇌경색 예방, 뇌경색 고위험군에 대한 치료에 대해 최 교수는 "두근거림, 답답함, 어지럼증, 호흡곤란 등 심방세동의 증상은 다양해 천의 얼굴을 갖고 있는 부정맥"이라며 "무엇보다 심방세동 환자의 관리는 중풍, 뇌졸중 예방이 가장 중요한 요소"라고 강조했다.

특히 최 교수는 "심방세동 환자들이 평균적으로 뇌졸중 발생 위험성이 5배 이상 증가하고 있으며 심방세동 환자들이 뇌졸중이 발병하면 그 후유증이 훨씬 크다”며 “따라서 중풍 예방에 있어 심방세동 환자의 치료 가이드라인 제 1원칙은 뇌졸중 위험도를 평가하고 항응고제 사용여부를 결정하는 것"이라고 말했다.

◆심방세동 환자 치료 가이드라인 원칙 "뇌졸중 위험도 평가·항응고제 처방 결정"=2013년~2015년에 거쳐 국내에 도입된 항응고제 NOAC(Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant, 비(非)-비타민K길항제 경구 항응고제)은 그 사용이 2008년 35%에서 2015년 51%까지 증가 추세로 집계되고 있다. 그러나 NOAC의 처방이 증가하고 있지만, 아직도 49%는 항응고치료를 하지 않고 있는 상황이다.

NOAC 처방이 증가하는데 반해 아직도 절반의 환자들이 항응고 치료를 하지 않는 이유에 대해 최 교수는 "여러 가지 이유가 있겠지만 항응고제 사용으로 얻을 수 있는 이득보다 출혈에 대한 위험성을 과도하게 생각하는 것도 있다. 특히 와파린과 같은 약제는 조절이 쉽지 않아서 출혈에 대한 위험성이 높은 것이 사실"이라며 "항응고제는 피를 묽게 하는 약인데 이로 인한 출혈 위험성이 항응고제를 먹지 않는 사람에 비해 높아질 수밖에 없다. 따라서 환자의 상태에 따라 항응고제가 이득이 될 수 있고 위험할 수도 있어, 위험 이익(risk benefit)을 고려해 처방하는 것이 중요하다"고 말했다.

“심방세동은 심방이 450~600회로 미세하게 떨리고 있는 상황으로 이로 인해 심장이 제대로 수축되지 못하여 심방내 피가 고이고 정체되는 ‘피떡(혈전)’이 생길 수 있습니다. 심방 안에서 이 혈전이 떨어지면 뇌졸중 뇌경색으로 이어지게 하는 위험한 질환입니다.” 지난 8월 7일 서울대병원에서 메디트리트저널과 만난 심방세동 및 뇌졸중 분야 권위자인 최의근 서울대병원 내과 교수는 심방세동 환자의 '혈전' 위험성과 '심방세동·뇌경색 위험성'을 이렇게 말했다. (메디트리트저널 현장 사진 아카이브)

최 교수는 특히 "환자의 나이와 고혈압, 당뇨, 심부전 등 동반질환을 종합한 채드바스크(CHA2DS2 -VASC) 스코어가 2점 이상이면 1년에 2% 이상 뇌졸중이 발생할 수 있다"며 "출혈을 감안하더라도 뇌졸중 발생 위험도가 1% 이상일 경우 항응고제 복용시 발생할 수 있는 출혈 위험보다 뇌졸중 예방으로 얻는 이득이 더 크다고 보고 항응고제 처방을 권고한다"고 말했다.

◆NOAC Vs 와파린 한국인 대상 "뇌출혈 50%, 사망률 30% NOAC 위험율 더 낮아"=지난해 11월 최 교수는 총 4만 4236명의 한국인 심방세동 환자의 국민건강보험공단 자료를 전수 분석해 항응고제 NOAC약제(다비가트란, 아픽사반, 리바록사반 등 3가지)의 효능을 확인했다고 발표했다.

연구 결과 'NOAC'은 기존 치료제 '와파린'과 비교해 동등한 뇌졸중 예방효과를 보였고, 뇌출혈 위험은 50% 더 낮게 나타났다. 뿐만 아니라 사망률에 있어서도 '와파린' 보다 30% 낮았다. 성별이나 나이, 동반질환에 따라 그룹화해 재분석한 결과도 비슷했다고 밝혔다.

최의근 교수는 "임상대상 4만 4236명의 한국인 심방세동 환자는 NOAC 약제에 대한 아시아 최대 규모다. 이번 연구를 통해 NOAC은 뇌졸중, 뇌출혈, 사망률 위험을 줄인 결과를 확인해 한국인에게 안정성과 효능이 입증된 약제"라며 "분석 데이터는 NOAC군이 1만1천명, 와파린 2만 2천명 대조군으로 매칭해서 분석한 결과로 뇌졸중 위험은 와파린과 NOAC이 큰 차이가 없었지만 NOAC이 뇌출혈은 50%, 사망률은 30% 위험도를 낮춘 것으로 나타났다"고 말했다.

이와 관련, 최 교수는 "임상대상 4만 4236명의 한국인 심방세동 환자는 NOAC 약제에 대한 아시아 최대 규모다. 이번 연구를 통해 NOAC은 뇌졸중, 뇌출혈, 사망률 위험을 줄인 결과를 확인해 한국인에게 안정성과 효능이 입증된 약제"라며 "분석 데이터는 NOAC군이 1만1천명, 와파린 2만 2천명 대조군으로 매칭해서 분석한 결과로 뇌졸중 위험은 와파린과 NOAC이 큰 차이가 없었지만 NOAC이 뇌출혈은 50%, 사망률은 30% 위험도를 낮춘 것으로 나타났다"고 말했다.

최 교수는 또 "이번 결과는 NOAC 약제가 한국인으로 안전하게 효과적인 약으로 처방할 수 있는 근거가 됐다는 점에서 의의가 있고, 기존 연구는 한국사람 보다는 서양인 대상이어서 한국인에게 적용할 수 있지 의문이었는데, 이번 연구 데이터를 통해 입증된 것"이라고 강조했다.

이번 연구가 있기 전까지 NOAC은 미국과 유럽의 대규모 연구를 거쳐 2013년 우리나라에 정식 약제로 도입됐지만, 2015년 급여 범위가 확대되기까지 사용량이 적어 한국인 환자에 대한 안정성이 입증되지 않았다는 지적이 제기돼 왔었다.

최 교수는 "와파린과 NOAC을 비교한 대규모 연구를 비교해 보면 일관되게 뇌출혈에 대한 위험성은 감소시키는 효과를 보였다"며 "NOAC 등장으로 조금 더 출혈에 대한 부담을 줄이면서 뇌졸중을 예방할 수 있는 길이 열렸다"고 평가했다.

NOAC 약제가 와파린 대비 뇌출혈 위험은 낮게 나타났다는 데이터가 다비가트란, 아픽사반, 리바록사반 등 약제별 평균적 수치를 의미하는지에 대해 최 교수는 “결과를 놓고 볼 때, 뇌졸중 측면에서 보면 3가지 노악 약제가 와파린보다 뛰어난 우월한 면을 보여주지 못했지만 뇌출혈에 있어서는 3가지 약제 모두 와파린 보다 우월한 결과를 보였다”고 말했다.

◆뇌졸중 예방약 처방에 엘리퀴스 등 'NOAC 대세'=와파린과 아스피린으로 대변됐던 항응고 치료제 치료패턴에서 아픽사반(한국BMS제약·한국화이자제약 엘리퀴스'), 리바록사반(바이엘 자렐토), 다비가트란(한국베링거인겔하임 프라닥사), 에독사반(한국다이이찌산쿄 '릭시아나' 대웅제약 공동판매) 등 NOAC이 등장하면서 처방률과 임상 성과가 상승하고 있다.

통상적으로 의료계에서 뇌졸중 예방을 위해 보편적으로 아스피린이 사용되고 있지만, 아스피린은 심방세동 환자에서 혈전색전증성 뇌졸중 예방에 적절하지 않은 치료제라고 가이드라인의 변화가 나왔다.

심방세동 환자들에게 아스피린, 와파린 등 비타민K 길항제(VKA), NOAC 처방 등에 치료방향에 대해 최 교수는 "아스프린은 항혈소판제제이고 와파린, NOAC은 항응고제이다. 여러 임상에서 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 효과에 있어서 항혈소판제제는 항응고제보다는 열등하다는 결론이 난 상태"라며 "유럽도 그렇고 한국에서도 치료 지침에는 아스피린은 뇌졸중 예방으로 처방하는 것은 적절치 않다고 권고하고 있으며, 아스피린은 뇌졸중 예방약으론 처방하지 않는 것으로 알면 된다"고 말했다.

한편, NOAC은 비판막성 심방세동환자를 대상으로 하기 때문에 판막성 심방세동 환자 중 중등도 이상의 류마티스 승모판 협착증을 갖고 있는 환자는 와파린을 쓰도록 하고 있다.

최 교수는 "기계 판막으로 인공심장 판막을 교체 받은 환자들은 와파린을 처방해야 한다”며 "비판막성 심방세동 환자 가운데에서도 신장기능이 많이 떨어진 환자들은 와파린을 처방하는 것이 정석"이라고 말했다.

◆"NOAC 약제 반감기 짧다"= NOAC 제제의 경우, 1일 1회 용법의 리바록사반과 에독사반이 1일 2회 용법의 다른 NOAC 제제들보다 복약 순응도에 있어 환자들 입장에서 보면, 더욱 유리할 수 있다는 지적과 국내 NOAC 처방이 저용량 처방 비중(표준용량과 비교할 때)이 높은 부분에 대해 최의근 교수는 "하루에 한알 복용하는 것이 환자들의 복용 순응도 올라간다는 얘기 있는데, 한가지 간과하지 말아야 할 것이 NOAC 약제는 반감기가 짧다 점"이라며, "NOAC의 경우 약효가 몸 안에 남아 있는 시간이 보통 12시간인데, 4번 반감기 거치면 약효는 없다"고 말했다.

특히 그는 "NOAC의 평균 반감기는 4가지 약제 모두 12시간 정도다. 아침에 한번, 12시간 후 한번 먹는 것이 이상적인데, 한번 먹는 약을 빼 먹으면 하루 2번 먹는 환자에서 3번 빼는 것과 같다"며 "하루 한번 먹는 것이 반드시 유리한 한 것만은 아니고 환자들이 꾸준히 약을 먹을 수 있도록 교육하면서 약의 복용 순응도를 찾는 것이 중요하다"고 말했다.

NOAC 제제의 경우, 1일 1회 용법의 리바록사반과 에독사반이 1일 2회 용법의 다른 NOAC 제제들보다 복약 순응도에 있어 환자들 입장에서 보면, 더욱 유리할 수 있다는 지적과 국내 NOAC 처방이 저용량 처방 비중(표준용량과 비교할 때)이 높은 부분에 대해 최의근 교수는 "하루에 한알 복용하는 것이 환자들의 복용 순응도 올라간다는 얘기 있는데, 한가지 간과하지 말아야 할 것이 NOAC 약제는 반감기가 짧다 점"이라며, "NOAC의 경우 약효가 몸 안에 남아 있는 시간이 보통 12시간인데, 4번 반감기 거치면 약효는 없다"고 말했다.

한편, NOAC은 '주요 출혈'은 감소시키나 '위장관 출혈'은 증가시킨다는 연구도 있다. 즉, NOAC은 와파린 대비, 주요 출혈은 낮추거나 비슷한 반면, 위장관 출혈은 NOAC군에서 오히려 높았다는 연구 보고다.

아픽사반은 와파린 대비 위장관 출혈의 위험을 증가시키지 않았다는 연구결과를 제시하고 있기도 하지만, 전반적인 NOAC 제제들의 '위장관출혈' 위험성은 어느 정도 인지에 대해 최 교수는 "본 연구에서는 3가지 NOAC 제제와 와파린 매칭 분석에서 위장관 출혈에 대한 분석은 하지 못했다"고 말했다.

최 교수는 또 "따라서 이번 연구에선 뇌출혈 위험성에서 와파린 대비 감소됐지만, 위장관 출혈 분석을 하지 못해 아직까지는 한국인 대상으로 위장관 출혈에서 NOAC이 와파린보다 낫다고 볼 수 없다"고 말했다.

◆'세계 최초 한국인 대상 릭시아나 vs 와파린 RWD(Real World Data) 분석 결과' 美 심장학회지에 발표 = 최의근 교수는 세계 최초로 한국인 대상 릭시아나 대 와파린 RWD(Real World Data) 분석 결과를 미국심장학회지(Journal of the American College of Cardiology, JACC)에 발표했다. 이번 연구 결과는 8월 14일에 온라인 우선 발표하고, 일주일 뒤 인쇄물로 출판됐다. RWD(Real World Data)는 실제임상자료이고, RCT(randomized con- trolled clinical trials)는 무작위배정임상시험연구에 해당된다.

최 교수는 "NOAC 가운데 후발 약제인 릭시아나는 에독사반 성분으로 팩터 10억제제 기전은 리바록사반 아픽사반과 동등하다"며 "국내는 2016년 2월부터 처방된 약으로 2016년 이후 릭시아나 처방 받은 환자 4200명를 와파린 1만 2,000명과 1대 3으로 매칭해 위험도를 분석했다"고 밝혔다.

최의근 교수는 세계 최초로 한국인 대상 릭시아나 대 와파린 RWD(Real World Data) 분석 결과를 미국심장학회지(Journal of the American College of Cardiology, JACC)에 발표했다.

과거 ENGAGE-AF 연구에선 2만 2천명 가운데 동양인이 700명 정도밖에 되지 않아서 동양인에서 안정성과 효과를 입증하기 어려웠는데 반해 이번 데이터는 한국인 4200명을 대상으로 분석하여 신뢰성을 높였다.

분석 결과, 와파린 대비 릭시아나는 뇌졸중, 뇌출혈, 위장관출혈, 사망, 주요출혈 등을 6가지 아웃컴(Outcome)에서 와파린에 비해 모두 감소한 결과를 보였다.

최 교수는 "국내에선 처음으로 분석됐다는 점과 릭시아나 약제로는 전세계적에서 최초로 보고되는 것은 의의가 있다"며 "분석결과 뇌졸중은 30%, 뇌출혈은 60%, 위장관출혈 40%, 주요출혈 40%, 사망률은 28% 정도 줄인 것으로 나타났다"고 말했다.

최 교수는 또 "결과를 보면 릭시아나는 한국에서 비교적 안정적으로 처방될 수 있는 약제"라며 "RWD에서 환자를 분석한 결과가 괜찮은 것이라면 4가지 NOAC 약제가 모두 안정한 것으로 증명된 것"이라고 했다.

한편, '릭시아나' 원개발사인 한국다이이찌산쿄<'릭시아나' 공동 판매사 대웅제약 전달(김병준 PM)>는 메디트리트저널에 제공한 자료를 통해 이번 연구가 국민건강보험 청구 데이터베이스 2014년 1월부터 2016년 12월까지 분석, 심방세동으로 인한 뇌졸중 예방 목적으로 에독사반을 복용(4,061명)한 환자와 와파린 복용한 환자(12,183명)를 1:3으로 매칭해 효과와 안전성을 비교한 한국인 리얼월드 데이터라고 밝혔다.

릭시아나 원개발사인 한국다이이찌산쿄<릭시아나 공동 판매사 대웅제약 전달(김병준 PM)>는 메디트리트저널에 제공한 자료를 통해 이번 연구가 국민건강보험 청구 데이터베이스 2014년 1월부터 2016년 12월까지 분석, 심방세동으로 인한 뇌졸중 예방 목적으로 에독사반을 복용(4,061명)한 환자와 와파린 복용한 환자(12,183명)를 1:3으로 매칭해 효과와 안전성을 비교한 한국인 리얼월드 데이터라고 밝혔다.

특히, 에독사반과 와파린의 효과와 안전성을 비교하기 위해 6가지 평가변수(end point) 확인한 것으로 ▲허혈성뇌졸중(ischemic stroke) ▲두개내 출혈(intracranial hemorrhage, ICH) ▲위장관 출혈로 인한 입원(hospitalization for GI bleeding) ▲주요 출혈로 인한 입원(hospitalization for major bleeding) ▲모든 원인에 의한 사망(all-cause death) ▲허혈성뇌졸중, 두개내 출혈 및 모든 원인에 의한 사망(ischemic stroke+ICH+all-cause death), 즉 복합평가결과(composite outcome)라고 전했다.

또한, 연구결과, 관찰하고자 한 모든 6가지 평가변수(end point)에서 에독사반은 와파린 대비 낮은 위험도를 나타냈고, 아시아인 심방세동 환자에서 와파린 투여보다 에독사반의 투여가 허혈성뇌졸중 및 모든 원인에 의한 사망 등에 대해 더 나은 결과를 보인다는 결과 도출했다고 밝혔다.

이에 에독사반은 한국인 심방세동 환자에서 와파린에 비해 더 우월한 효과와 안전성을 나타내는 것으로 확인됐다고 강조했다.

특히, 이번 연구는 에독사반의 효과와 안전성에 대한 세계 최초의 리얼월드 연구이며, 에독사반을 처방받은 심방세동 환자군을 대상으로, 한국은 물론 아시아를 통틀어서도 가장 큰 규모(총 4,061명)를 보고한 연구이며, 이로써 대규모 임상에서 상대적으로 소수에 해당하는 아시아인 치료에 대한 근거가 될 수 있다는 시사점이 있다고 밝혔다.

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이승재 기자  medi@mediherald.com

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