국립암센터 국가암등록사업 연례 보고서(2020년 암등록통계) 자료에 따르면, 암종별로는 갑상선암이 가장 많이 발생하고 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 전립선암, 간암 순으로 발생한 것으로 나타났다.
남자는 폐암, 위암, 전립선암, 대장암, 간암 순으로 상위 5대 암이 전체 암 발생의 62.8%를 차지했고, 여자는 유방암, 갑상선암, 대장암, 폐암, 위암 순으로 상위 5대암이 전체 암발생의 64.8%를 차지했다. 2021년 통계청 자료에서는 사망률이 가장 높은 암은 폐암(전체 암사망자의 22.9%)으로 집계됐다.
폐암 권위자인 조병철 연세대학교 연세암센터 종양내과 교수는 메디트리트저널과 만나 폐암 사망률이 가장 높은 이유에 대해 “남여 공히 사망률면에서 가장 높은 암이 폐암인데, 그 이유는 매년 전세계적으로 250만명, 우리나라는 2만 5천명이 걸릴 정도로 다른 암보다 발생 환자수가 높기 때문이 첫 번째이고, 두 번째는 전이성 상태에서 환자의 50%에서 60%가 4기 폐암으로 진단되어 치료가 어렵고, 여기에 조기암이라고 해도 생물학적 특성 때문에 재발이 잘되기 때문에 사망률이 높을 수 밖에 없다”고 말했다.
폐암은 국내 암발생률 3위, 사망률 1위인 치명적인 암이며, 조직형에 따라 소세포폐암과 비소세포폐암으로 구분되는데, 전체 폐암의 85%가 비소세포폐암이다. EGFR 돌연변이는 비소세포폐암 중 비편평상피세포 폐암에서 흔하게 발생하며 약 30~40%에서 진단된다.
국내외 가이드라인에 따르면, EGFR 변이 양성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 1차 치료요법으로 1~3세대 EGFR TKI(상피세포성장인자수용체 티로신키나제 억제제)를 투여하는 것이 권고되고 있다.
조병철 교수는 “이는 표적 치료제로 암이 발현하는 단백질, 즉 암의 성장, 생존, 전이에 필수적인 단백질인 EGFR 돌연변이 등 암 특이 단백질 기능을 억제함으로써 암의 성장, 생존, 전이를 억제하는 약제이다. 암에서만 발현하는 유전자 돌연변이 단백질을 타깃으로 하는 치료제”라고 말했다.
하지만 1,2세대 EGFR TKI를 사용한 대부분의 환자에서 내성이 발현되어 불가피하게 질병이 진행된다는 한계가 존재하며, 관련 내성 중 T790M(기존 항암제(EGFR TKI)에 내성을 일으키는 특정 단백질 변이) 돌연변이로 인한 내성은 약 50~60%에서 발생하는 것으로 알려져 있다.
조병철 교수는 표적 항암제 내성 극복 방안에 대해 “1차 요법으로 3세대를 더 권고하는데 이는 효과면에서나 부작용면에서 1, 2세대보다 더 나은 성능을 보이기 때문이다. 1, 2세대 표적 치료제는 통상적으로 10~12개월 사용하면 내성이 생기는데 내성이 생긴 50%의 환자가 EGFR T790M이라는 내성 돌연변이 생기게 되고 더이상 1, 2세대 표적 치료제에 치료반응을 안하게 된다”며 “이때부터 3세대 표적치료제를 사용하게 되는데 대표적인 약제가 타그리소와 렉라자”라고 말했다.
그러면서 조병철 교수는 “1, 2세대를 사용하고 나서 내성이 생긴 뒤에 3세대로 넘어가는 것이 아니라 바로 3세대를 처음부터 시작하는 것이 더 좋은 치료”라며, “4기 EGFR 돌연변이 폐암으로 진단받으면 3세대를 1, 2세대보다 먼저 쓰는 것으로 권고하고 있는데, 왜냐하면 1, 2세대를 사용하고 나서 T790M 돌연변이가 생기면 3세대를 사용할 수 있지만, T790M 유전자 돌연변이가 생기는 비율이 50% 정도라서 모든 환자가 3세대 표적치료제를 쓸 수 있는 게 아니기 때문”이라고 말했다.
또한, 조병철 교수는 “1,2세대 치료제는 치료시작에서 내성까지 즉 무진행생존기간이 10~12개월인데 반해 타그리소나 렉라자의 무진행생존기간이 18~21개월으로 생존기간이 더 길어서 권고하고 있는 것”이라고 했다.
EGFR 돌연변이 폐암 극복 위한 '레이저티닙' 연구결과 발표
비소세포폐암 중에서 EGFR 돌연변이 환자의 비중은 서양인에서 약 10~15%지만, 동양인은 35~50%에 이른다. EGFR 돌연변이 폐암은 초기에는 1, 2세대 EGFR 돌연변이 억제제(이레사, 타세바 또는 지오트립)를 사용해 효과를 보지만 보통 1년 이내에 내성이 나타나면서 치료에 어려움을 겪고 있다.
내성은 EGFR의 20번 엑손(exon)에 발생하는 T790M이라는 돌연변이 때문인데 EGFR T790M 돌연변이 억제를 위한 많은 연구가 이뤄져 왔으나, 현재까지 성공해 시판된 약은 아스트라제네카의 '타그리소' 와 유한양행의 ‘렉라자’이다.
연세암병원 폐암센터 조병철·홍민희·천유진 교수팀(종양내과)이 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이 폐암 환자가 겪는 항암제 내성을 극복할 실마리를 찾았다고 발표했다. 연구 결과는 저명한 암 연구 국제 학술지 Clinical Cancer Research(IF 10.199)에 게재됐다.
조병철 교수팀은 제3세대 EGFR 돌연변이 억제제인 ‘레이저티닙’을 △단백질효소 △세포주 △환자유래세포주 △종양 및 환자유래 이종이식마우스 모델 등의 다양한 전임상 플랫폼을 통해 효과 및 이상반응을 연구했다.
연구 결과, 세포주 모델에서 레이저티닙은 T790M 돌연변이 세포주의 성장을 선택적으로 매우 강력하게 억제했다. 마우스 모델 연구에서는 동등한 생물학적 농도에서 레이저티닙은 타그리소보다 훨씬 더 강력하게 암세포 사멸을 유도했다.
특히, 이러한 효과가 뇌혈관 장벽을 지나 뇌전이 마우스 모델에 있어서도 타그리소 보다 우월한 효과를 보였다. 또한, 마우스 모델의 모낭 억제 연구에서도, 타그리소 보다 모낭의 EGFR 억제를 적게 해, 기존 EGFR 돌연변이 억제제의 부작용인 피부 부작용이 더 적을 것임을 시사했다.
제19회 세계폐암학회에서 발표된 레이저티닙 임상 1상 연구에서는 레이저티닙 240mg에서 객관적 반응률은 86%로, 경쟁 약인 타그리소(70%)보다 높은 수치를 보였다.
EGFR 돌연변이 폐암 극복 위한 '레이저티닙' 연구결과에 대해 조병철 교수는 “렉라자의 전임상 연구결과는 클리니컬 캔서 리서치에 임상 연구결과는 란셋 온콜로지에 각각 발표됐다. 다양한 환자유래 이종이식 마우스 모델과 환자유래 세포주를 통해 확인한 것은 레이저티닙 즉 렉라자라는 약제가 EGFR 돌연변이 즉 T790M 내성 돌연변이를 가진 세포주와 이종이식 마우스 모델 등 전임상 플랫폼에서 기존 1, 2세대, 3세대 표적 치료제 보다 더 효과적이라는 내용을 보고했다”며 “타그리소와도 비교했는데 환자유래 이종이식 마우스 모델에서 동일 용량의 타그리소 보인 효과보다 렉라자가 더 효과적이었으며, 뇌전이에서도 렉라자가 더 효과적이었다”고 말했다.
임상 3상 연구에 대해 조병철 교수는 “타그리소가 아니라 이레사이긴 하지만 렉라자의 1상와 3상 결과를 보면, 렉라자를 1차 치료로 사용한 1상 연구결과에서 무진행생존기간이 23개월 이 넘는 결과를 보였고 3상 레이저 301 연구결과에서 무진행생존기간이 20개월이 넘었다”며 “전임상 모델에서 렉라자가 미세하지만 기존 3세대 표적 치료제 타그리소 보다 더 효과가 있다는 결과를 미국 암연구 학회지 중 가장 저명한 크리니컬 캔서 리서치 표지 페이퍼로 보고됐다”고 했다.
그러면서 조병철 교수는 “전임상 모델에서 확인된 효과는 의심할 수 없는 사실이지만 궁극적으로 전세계 다국적 다기관 3상 연구에서 보인 20개월이 넘는 무진행생존기간은 그동안 어떠한 악제도 보이지 못한 것으로 렉라자만의 유일한 특징”이라며 “이런 점에서 렉라자의 효과와 탁월성은 인정해야 한다”고 강조했다.
한편, 조병철 교수는 “이번 학술지를 통해 발표된 전임상 데이터 및 1/2상 연구 결과를 통해서, 3상 임상을 성공적으로 완료하고, 미국종양학회 가이드라인, 미국암네트워크 가이드라인, 유럽임상종양학회 가이드라인에 당당히 레이저티닙이 1차 치료제로 등재되는 것이 최종 목표”라고 포부를 최근 기자간담회에서 밝힌 바 있다.
렉라자, 'EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 1차 치료'로 확대 허가
유한양행(대표이사 조욱제)은 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, 이하 EGFR) 돌연변이 양성 비소세포폐암 치료제 렉라자(성분명: 레이저티닙 메실산염일수화물)가 지난 6월 30일 식품의약품안전처로부터 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료로 확대 허가됐다고 밝혔다. 이로써 렉라자는 EGFR 돌연변이가 확인된 비소세포폐암 환자에게 1차 치료 선상에서 바로 처방이 가능해졌다.
유한양행 조욱제 사장은 지난 7월 10일 개최된 '렉라자 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료 허가 기념 기자간담회'에서 “렉라자가 보험 급여가 적용될 때까지 조기 공급 프로그램 'EAP(Early Access Program)'를 시행하겠다"고 했다. EAP는 급여 적용이 되기 전까지 환자에게 약제를 무상으로 공급하는 프로그램이다.
조욱제 사장은 ”유한양행 97년사 오픈이노베이션의 정수라 할 수 있는 렉라자의 국내 1차 치료 승인 소식을 전할 수 있게 돼 기쁘다. 드디어 렉라자가 EGFR 변이 비소세포폐암의 치료 패러다임을 커버할 수 있게 됐다”며 “한국이 개발하고 연구한 국산 신약으로서 글로벌 블록버스터 신약으로 당당히 도약하겠다"고 말했다.
또한, ”앞으로도 유한양행은 렉라자와 같은 혁신적인 신약을 개발하는데 몰두할 뿐 아니라 숭고한 창업자 유일한 박사 정신을 바탕으로 환자와 국민 건강에 이바지하기 위해 공헌을 계속할 것”이라고 했다.
조병철 교수는 “렉나자나 타그리소 모두 승인을 받았지만 보험은 적용되지 않았다. 보통 보험 적용까지 1년에서 수년이 걸리는 상황에서 한달에 수백만원이 들어가는 약값은 환자들에게 큰 부담인데 이번에 유한양행이 통 큰 결정을 했다”며 “유한양행은 국가 기관이 승인하는 동정적 프로그램 일환으로 렉라자가 보험이 되는 그날까지 우리나라에서 생기는 모든 4기 EGFR 돌연변이 폐암 환자에게 무상으로 공급하기로 했다는 것은 전무후무한 일”이라고 말했다.
LASER301 임상시험은 13개국 96개 기관에서 이전에 치료를 받은 적이 없는 활성 EGFR 돌연변이(엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환변이) 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 393명(아시아인 258명(한국인 172명), 비아시아인 135명)을 대상으로 게피티니브 투여 대비 렉라자 투여의 유효성과 안전성을 평가한 무작위배정, 이중눈가림, 다국가 임상 3상 시험이다.
렉라자는 지난 6월 30일 식품의약품안전처로부터 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료로 확대 허가되었고, 이로써 렉라자는 EGFR 돌연변이가 확인된 비소세포폐암 환자에게 1차 치료 선상에서 바로 처방이 가능해졌다.
조병철 교수는 “임상 결과, 전체 렉라자 투여군에서 1차 평가변수인 시험자 평가 기반 무진행 생존기간(PFS)의 중앙값은 20.6개월로, 게피티니브 투여군의 결과인 9.7개월보다 통계적으로 유의미하게 개선했다(위험비(HR) 0.45, 95% 신뢰구간(CI) 0.34-0.58, p<0.001)”며 “이중 아시아인 환자만을 대상으로 분석했을 때도 렉라자 투여군은 시험자 평가 기반 PFS 중앙값이 20.6개월로 게피티니브 투여군의 결과인 9.7개월보다 통계적으로 유의미했고(HR, 0.46; 95% CI, 0.34 to 0.63) 글로벌 전체 환자와 일관된 치료 결과를 보였다”고 말했다.
특히, 조병철 교수는 타그리소를 포함한 다른 약제들에 반응하지 않았던 내성 돌연변이 엑손 21(L858R)를 렉자자만이 반응했다는 점을 강조했다.
조병철 교수는 “렉라자만이 갖고 있는 특징은 전체 EGFR 환자군의 절반 정도를 차지하는 L858R 돌연변이를 갖고 있는 환자에게서 타그리소를 포함해 다른 1, 2, 3세대 약제들이 예후가 좋지 않고 반응이 떨어지면서 무진행생존기간이 짧은데 반해 렉라자는 L858R 환자군에서도 엑손 19 결손 만큼이나 효과가 있다는 것”이라고 강조했다.
이어 조병철 교수는 “EGFR 돌연변이형에 따른 하위 그룹 분석 결과도 눈여겨볼 만하다. 엑손19 결손 돌연변이(Ex19del)를 가진 환자군에서 시험자 평가 기반 렉라자 투여군의 PFS 중앙값은 20.7개월, 게피티니브 투여군은 10.9개월로 나타났고(HR 0.46), 엑손 21 L858R 치환 돌연변이(L858R)를 가진 환자군에서는 렉라자 투여군의 PFS 중앙값은 17.8개월, 게피티니브 투여군의 값은 9.6개월로 나타났다(HR 0.41)”며 “엑손19 결손 변이를 가진 환자군에 비해 상대적으로 치료 예후가 좋지 않은 것으로 알려진 L858R 치환 변이를 가진 환자군에서도 렉라자가 우수한 항종양 효과를 입증했다는 점에서 상당히 고무적이다. 즉, EGFR 돌연변이 종류에 관계없이 일관성 있는 결과를 보여줬다”고 평했다.
LASER301 임상에는 총 172명의 한국 환자가 포함되었고, 이중 3분의 1은 임상 시작 전 이미 뇌전이가 있는 상태였다.
LASER301 임상시험에서 뇌전이 환자 PFS 혜택을 포함한 한국 환자 대상 렉라자 치료 혜택 및 임상 결과에 대해 조병철 교수는 “레이저 301의 임상 결과의 가치는 가장 많은 한국인의 데이터가 있다는 것이다. EGFR 폐암에 걸린 한국인에 대한 1차 치료제로서 컨피던스를 가질 수 있다는 점이다. 왜냐하면 타그리소 연구를 포함해 어떠한 3상 연구도 이렇게 많은 한국인이 없었기 때문”이라며 “한국인에 대한 가장 많은 데이터를 갖고 있는 연구로서 1상 연구는 200명의 한국인만을 대상으로 했고, 3상 172명을 포함해 약 400명 가까운 환자들이 1상과 3상을 통해서 효과와 안정성을 테스트한 약”이라고 말했다.