대한당뇨병학회 발표한 당뇨병 팩트 시트 논문(Diabetes Fact Sheet in Korea 2021)에 따르면, 2020년 기준으로 우리나라 30세 이상 당뇨병 환자는 약 600만명이고, 2020년 기준 전체 당뇨병 환자 중 65세 이상은 39.2%로, 특히 65세 이상 여성의 경우 2명 중 1명 이상(51.2%)이 당뇨병을 앓고 있어 노인 당뇨병 관리의 중요성도 점차 커지고 있다. 특히, 당뇨병 합병증으로 인한 족부질환과 암 발병이 높다는 점에서 세심한 주의가 필요하다.
최근 메디트리트저널과 만난 유순집 가톨릭대학교 부천성모병원 내분비내과 교수(현 내분비학회 신경내분비연구회 회장, 전 대한내분비학회 이사장, 전 비만학회 이사장)<사진 참조>는 족부질환 위험성 관련해 “당뇨병과 관련된 족부질환 문제는 신발을 벗고 맨 발로 다니는 나라들이나 장화를 오래 신고 있는 문화권 사람들에게서는 아직도 많이 발생하고 있지만, 우리나라는 예전보다는 많이 좋아진 상태이다. 하지만 노인으로 갈수록 혈관이 좁아지는 동맥경화증으로 인해 괴사로 인해 당뇨족이 발생하는 환자들이 늘어나고 있어 주의를 필요로 한다”고 말했다.
또 당뇨병과 암 발병 관계에 대해서 유순집 교수는 “당뇨병 환자의 경우 간암, 췌장암 등의 발생 빈도가 높아지고 있다. 드물지만 특히 갑자기 혈당이 올라가고 체중이 급격하게 빠져서 당뇨병으로 처음 진단받는 환자들 가운데에 췌장암이 동반되었을 가능성을 반드시 생각해야 한다. 또한 오랫동안 당뇨병으로 진료 중인 환자들 가운데 갑자기 체중이 빠지면서 혈당조절이 안 되는 환자들 중에는 췌장암이 그 원인일 수도 있다. 당뇨병이 암의 증가에 관여하고 있다는 점은 분명하며, 정상인보다 당뇨병 환자가 간암에 걸릴 확률은 70%, 췌장암은 40%, 신장암은 30% 씩 발생률이 높아지고 있다”고 강조했다.
당뇨병 치료에 있어 경구용 혈당 강하제로 metformin(메트포르민), Sulfonylurea(설폰요소제), DPP-IV 억제제, Biguanide, SGLT-2 억제제(Dapagliflozin, Empagliflozin 등) 들이 있다.
당뇨병 약제로 1차 약제인 metformin 사용에 있어 최적 용량이 어느 정도인지에 대해 유순집 교수는 “메트포르민은 옛날보다 요즘 사용량이 더 많이 늘어나고 있는 약제다. 첫 번째로 사용을 고려하는 약제이자 가장 중요한 약제로 생각하고 있다. 하루에 500mg에서 부터 시작해 최대 2000mg까지 사용할 수 있다. 하지만 환자에 따라 설사, 변비 등 위장장애와 특히 노인에서 식욕부진 등의 부작용이 발생하기 때문에 환자들에게 개별적으로 가장 적절한 용량을 찾아 사용하는 것이 중요하다”며 “그렇다면 최적 용량은 어떻게 볼 거냐에 대해선 2형 당뇨병 연구로 유명한 UKPDS 연구결과에 따라 1500mg 이상을 사용할 때 효과가 높은 것으로 나왔기 때문에 이를 권고하고 있다”고 말했다.
유순집 교수는 그러면서도 “환자에 따라 복용할 수 있는 최대용량이 차이가 있을 수 있기 때문에 무리하게 1500mg을 복용하라고 강요할 수 없지만, 1500mg 이상 투여를 목표로 하는 게 중요하다”며 “혈당 조절은 레거시 효과(유산 효과)라고 해서 초기에 혈당 조절을 잘하면 시간이 많이 지난 후 심혈관질환 위험도 뿐만 아니라 사망률도 유의하게 낮출 수 있기 때문에 초기에 환자들이 복용할 수 있는 최대용량으로 치료하면 나중에 좋은 효과를 기대할 수 있다는 것이다. 이런 점들이 메트포르민이 가진 효과이며, 점점 더 메트포르민의 중요성이 늘어나고 있고 1차 약제로 사용하는 것은 매우 중요하다”고 했다.
최근 복지부 급여 적용에서 당뇨병 치료제 2제 요법을 2~4개월 이상 투여해도 당화혈색소(HbA1c)가 7% 이상인 2형 당뇨병 환자는 메트포르민을 포함한 3제 요법 약제가 급여 확대되면서 병용요법에서 DPP-4+SGLT-2 억제제 복합제 전략에 대해 의료계의 주목을 받고 있다.
이와 관련해서 DPP-4+SGLT-2 억제제 복합제는 한국아스트라제네카·일동제약 ‘큐턴’(삭사글립틴+다파글리플로진), 종근당 ‘엑시글루에스정’(시타글립틴+다파글리플로진), 한국베링거인겔하임 ‘에스글리토’(리나글립틴+엠파글리플로진), 한국MSD 스테글루잔정(시타글립틴+에르투글리플로진), LG화학 제미다파(제미글립틴+다파글리플로진) 등이 있다.
당뇨병 약제 병용 시 환자가 복용해야 할 약제 숫자가 증가하면서 순응도 저하 현상을 보이는데 당뇨병 복합제 사용이 이러한 순응도 저하를 극복하는데 긍정적인 효과를 보일 수 있는지 등 당뇨병 최신 약제에 대해 유순집 교수는 “메트포르민이 낮출 수 있는 당화혈색소는 많아야 1% 정도다. 혈당이 많이 올라가는 사람들에게는 메트포르민 하나 가지고는 혈당 조절이 잘되지 않기 때문에 자연스럽게 약제 병용과 복합제가 필요해지게 된다. 처음엔 메트포르민에 효과도 좋고 부작용이 매우 적은 DPP-4 억제제를 많이 사용하다가 최근엔 DPP-4와 SGLT-2 억제제 병합 사용이 늘어나는 추세”라며 “인슐린 분비를 늘리고 글루카곤을 억제하는 것이 DPP-4 억제제라면 SGLT-2 억제제는 인슐린 비의존성으로 혈당을 낮추고 심혈관 위험도를 낮추기 때문에 두 약제는 좋은 조합을 이룬다. 특히 동반 질환을 많은 환자의 경우 복용 약제가 많아지면서 복약도가 떨어지는데, 복약도를 높이기 위해서는 복합제가 좋다. 특히 고혈압, 심장질환 또는 신장질환자들의 경우 고혈압도 잡아주고 심장 및 신장질환에 도움이 되고 순응도를 올릴 수 있어서 앞으로 복합제를 사용을 더 많이 할 것이며, 당뇨병 환자들의 동반질환 관리에 큰 도움을 받을 것이라고 생각한다”고 말했다.
현재 2형 당뇨병 치료에서 병용요법은 주요 치료 전략으로 자리 잡고 있다. 2022 당뇨병 팩트시트에 따르면 2019년 기준 2제 이상의 병용요법은 77.8%, 그 중 3제 이상의 요법은 38.0%를 차지했다.
특히 대한당뇨병학회가 최근 당뇨병 진료지침을 통해 ▲심부전 혹은 죽상경화심혈관질환을 동반한 경우, ▲알부민뇨가 있거나 추정사구체여과율이 감소한 경우에 이익이 입증된 SGLT2 억제제 우선 사용을 권고하면서 심장-신장-대사질환(CRM)의 통합적인 관리가 필요한 2형 당뇨병 환자를 중심으로 SGLT2 억제제를 포함한 병용요법의 중요성이 강조되고 있다.
2형 당뇨병 치료제 에스글리토(성분명: 엠파글리플로진/리나글립틴)는 한국베링거인겔하임의 2형 당뇨병 오리지널 치료제인 SGLT2억제제 자디앙(성분명: 엠파글리플로진)과 DPP-4 억제제 트라젠타(성분명: 리나글립틴)의 주성분을 조합한 복합제다.
투약 편의성을 위해 약 8.1mm의 작은 정제 사이즈로 개발되어 알약 복용에 어려움을 느끼는 환자의 복용 순응도를 개선할 것으로 기대된다. 추가적인 혈당조절이 필요한 환자를 위해 10mg/5mg 용량과 25mg/5mg 용량의 두 가지 옵션으로 출시했다.
에스글리토는 각 단일제의 치료 혜택과 더불어 우수한 혈당 강하 효과를 제공한다. SGLT2 억제제 성분 엠파글리플로진은 EMPA-REG OUTCOME 연구에서 위약 대비 심혈관계 주요 사건(심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 뇌졸중) 발생 위험을 14% 감소시켜 당뇨병 치료제 최초로 심혈관계 관련 혜택을 입증했다.
DPP-4 억제제 성분의 리나글립틴은 CARMELINA 및 CAROLINA 연구에서 각각 위약 및 설폰요소제(SU) 대비 심혈관계 위험을 증가시키지 않았으며, 특히 중등도 이상의 저혈당 발생률에서 SU 대비 약 5배 감소를 확인했다.
또한, SGLT2 억제제와 DPP-4 억제제는 상호 보완적인 기전으로 우수한 혈당 조절 효과도 기대할 수 있다. 에스글리토는 임상 3상을 통해 메트포르민으로 혈당 조절이 되지 않는 2형 당뇨병환자에서 엠파글리플로진 및 리나글립틴 단독요법 대비 24주차에 개선된 혈당 강하 효과를 확인했다(엠파글리플로진 10mg/리나글립틴 5mg -1.08%, 엠파글리플로진 10mg -0.66%, 리나글립틴 5mg -0.70%).
한편, 에스글리토는 보건복지부 고시에 따라 2023년 5월 1일부로 국민건강보험 요양급여 대상 품목으로 등재됐다. 2제 요법을 2~4개월 이상 투여해도 당화혈색소가 7% 이상인 2형 당뇨병환자는 메트포르민을 포함한 3제 요법 약제로 에스글리토 처방 시 급여를 적용받을 수 있다.
일동제약의 2형 당뇨병 치료용 복합제 ‘큐턴정 5/10밀리그램’이 2023년 5월 1일부로 보험약가 고시와 함께 요양급여 대상 품목으로 등재됐다. 일동제약은 아스트라제네카와 큐턴정에 대한 국내 단독 공급 계약을 체결한 바 있다.
이로써 ‘큐턴’은 최근 개정된 국민건강보험 요양급여 기준 ‘당뇨병용제 일반원칙’에 따라 2제 요법을 2~4개월 이상 투여해도 당화혈색소가 7% 이상인 경우 메트포르민과 병용할 수 있는 3제 요법 약제로서 보험 급여 적용이 가능해졌다.
‘큐턴정5/10밀리그램’은 ▲DPP-4 억제제인 삭사글립틴(상품명: 온글라이자 정 5밀리그램)과 ▲SGLT2 억제제인 다파글리플로진(상품명: 포시가 정 10밀리그램) 두 가지 성분을 조합한 복합제이다. 2016년과 2017년에 각각 유럽 EMA, 미국 FDA로부터 신약 허가를 취득했으며, 국내에서는 2017년 식품의약품안전처의 품목 허가 후 2021년 출시됐다.
일동제약에 따르면, 2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 임상 3상 결과, 메트포르민과 삭사글립틴 또는 메트포르민과 다파글리플로진 조합의 2제 병용 요법에 비해 메트포르민과 삭사글립틴 · 다파글리플로진을 함께 투약한 3제 병용 요법 시 당화혈색소가 유의미하게 감소했다.
회사 측은 "큐턴은 다파글리플로진과 DPP-4 억제제 조합의 시중 복합제들 중 유일하게 두 가지 유효 성분 모두 오리지널(포시가 · 온글라이자)에 기반한 약제"라고 강조했다. 또한 메트포르민을 포함한 3제 병용 시 DPP-4 억제제와 SGLT2 억제제를 각각 단일 성분 제제로 처방하는 것보다 약제비가 저렴하다는 경제적 이점도 있다고 설명했다.
일동제약 관계자는 “2형 당뇨병 치료제 병용 처방과 관련한 보험 급여 확대 등 새롭게 바뀐 기준을 고려해 의료 정보 전달을 비롯한 학술 마케팅을 지속적으로 전개할 계획”이라고 밝혔다.
LG화학은 제미글로 기반의 신규 당뇨병 복합제인 ‘제미다파정(이하 제미다파)’는 DPP-4 억제제 및 SGLT-2 억제제 시장 선두 제품인 제미글로(성분명; 제미글립틴)와 다파글리플로진 성분을 하나로 합친 개량신약으로, 각 계열 내 대표적 성분의 조합이라는 점에서 유용한 병용 치료 옵션이 될 것으로 보인다.
개정된 당뇨병 약제 병용기준 확대에 따라 혈당이 적절히 조절되지 않는 메트포르민 및 SGLT-2 억제제 복용 환자에게 제미글로를 추가 처방할 수 있으며, 제미다파의 건강보험 급여 처방은 5월 1일부터 가능해졌다.
LG화학은 2019년 기존 2제 병용요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 고객의 페인-포인트를 반영해 신규 당뇨복합제를 개발하기로 결정, 국내환자 784명이 참여한 임상시험에 200억원 이상을 투자했다.
솔루션-1(SOLUTION-1) 스터디는 메트포르민과 다파글리플로진 2제 병용요법 환자에게 제미글로 혹은 위약을 추가했을 시 혈당 강하 효과를 평가했다.
시험 24주째 당화혈색소 평균 변화는 제미글로군이 -0.86%, 위약군이 -0.20%를 기록, 메트포르민 및 다파글리플로진, 제미글로 3제 병용요법의 효능이 메트포르민 및 다파글리플로진 2제 병용요법 대비 우월한 것으로 나타났다.
솔루션-2(SOLUTION-2) 스터디는 메트포르민 단독요법 환자 대상으로 제미글로 및 다파글리플로진을 동시 추가한 시험군, 제미글로, 다파글리플로진을 각각 추가한 시험군 등 3개군으로 나눠 평가했다.
시험 24주째, 3제 병용요법의 당화혈색소 평균 변화는 -1.34%, 메트포르민 및 제미글로, 메트포르민 및 다파글리플로진 2제 병용요법은 -0.90%, -0.78%로 나타났다.
시험 결과 제미글로, 메트포르민, 다파글리플로진 조합의 3제 병용요법이 2제 병용요법(메트포르민 및 다파글리플로진, 메트포르민 및 제미글로) 대비 혈당 개선 정도가 더 큰 것으로 나타났다.
LG화학 만성질환사업부장 황인철 상무는 “인슐린 생성 촉진을 돕는 DPP-4억제제와 당을 체외로 배출하는 SGLT-2억제제 병용은 상호보완적 치료 효과를 낸다”며 “국내 환자 대상 대규모 임상적 근거 확보, 두 성분 조합의 유일한 복합제 등 제미다파만의 경쟁력을 바탕으로 1조원 규모 국내 당뇨시장을 지속 선도할 것”이라고 말했다.
최초의 주1회 GIP·GLP-1 수용체작용제 '마운자로' 국내 허가
우리나라 국민 10명 중 3명 이상이 비만이고, 비만이 대사질환을 유발할 뿐 아니라 주요 사망원인이 되는 암과 관련 있다는 사실이 밝혀지고 있는 등 비만 극복을 위한 사회적인 대책이 절실히 요구되고 있다.
이런 가운데, 비만이 2형 당뇨병 유발과 관련성에 대한 견해와 최근 혈당과 체중 감량 효과를 기대할 수 있는 약제인 릴리 ‘마운자로’ 국내 허가를 포함한 개발 중인 당뇨병 약제에 대한 전반적 견해에 대해 유순집 교수는 “터제파타이드는 연구 결과 혈당 조절이 잘될 뿐만 아니라 체중도 매우 효과적으로 감소시킬 수 있는데 터제파타이드 15mg 투약시 체중이 10~ 15% 정도 줄어들었고, 고지혈증에도 도움이 되는 약제”라며 “최근은 GIP, GLP-1, 글루카곤 수용체 작용제인 레타드루타이드(retatrutide) 2상 연구 결과가 보고됐다”고 말했다.
한국릴리(대표: 크리스토퍼 제이 스톡스)는 최초의 GIP·GLP-1 수용체 작용제 ‘마운자로(성분명 터제파타이드)’가 성인 2형 당뇨병 치료제로 식품의약품안전처의 국내 품목 허가를 획득했다고 최근 밝혔다.
마운자로는 우리 몸에서 인슐린의 분비를 증가시키는 대표적인 인크레틴 호르몬인 GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)와 GLP-1(glucagon-like peptide-1)의 수용체를 모두 활성화시키는 단일 분자다. 이번 허가를 통해 마운자로 단독요법 및 병용요법은 성인 2형 당뇨병 환자의 혈당 개선을 위한 식이 요법과 운동 요법의 보조제로 승인됐다. 허가 용량은 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg으로 총 6가지다.
마운자로의 국내 허가는 2형 당뇨병 환자를 대상으로 5개의 무작위 배정, 이중맹검, 다기관 3상인 SURPASS 연구를 통해 확인된 위약, 세마글루티드(1mg), 인슐린 데글루덱(100U/mL), 인슐린 글라진(100U/mL) 대비 마운자로(5, 10, 15mg) 단독요법 또는 병용요법의 유효성 및 안전성 프로파일을 기반으로 이루어졌다. 1차 평가변수는 기저치(baseline) 대비 당화혈색소의 평균 변화였다. 마운자로는 체중 감소를 위한 치료제로 허가 받지 않았으며, 체중 변화량은 SURPASS 연구의 주요 2차 평가변수로 평가됐다.
SURPASS 연구 결과 마운자로는 대조군 대비 통계적으로 유의하게 당화혈색소를 감소시켰다. 마운자로 5mg 투여군의 당화혈색소는 평균적으로 기저치 대비 1.8~2.1% 감소했으며, 10mg 또는 15mg 투여군의 당화혈색소는 평균적으로 기저치 대비 1.7~2.4% 감소한 것으로 확인됐다. 마운자로의 유효성은 연령, 성별, 인종, 민족, 지역, 체질량지수(BMI), 당화혈색소, 당뇨병 유병 기간, 신기능에 따른 영향을 받지 않았다.
한편, 마운자로의 임상시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 오심, 설사, 구토를 포함한 위장관 장애였다. 이러한 반응의 중증도는 경증 또는 중등증이었고, 용량 증량 중에 더 자주 발생했으며, 시간이 경과함에 따라 감소했다.
한편, 유순집 교수는 현재 대한노인임상의학회 회장을 역임하고 있는데, 특히 노인 근감소증에 대한 관심을 두고 연구를 진행하고 있다고 전했다.
유순집 교수는 “우리 몸의 40%를 차지하는 근육은 마이오카인(Myokine)를 비롯한 많은 호르몬이 분비되며 다양한 신체 대사에 관여하는 역할을 하는 내분비 장기이다”며 ”나이가 들면 근육 안에 지방이 침착되고 근육양이 줄어들며 당뇨병과 같은 대사질환이 잘 생긴다. 안성-안산 코호트(KoGES)를 이용한 전향적인 당뇨병 발생 연구에서 근육량이 적은 사람은 당뇨병 발생 가능성이 증가되는 결과를 보였다. 특히 BMI 25kg/m2 이상인 비만군에서 근육량이 많은 군에서 근육량이 적은 대상자에 비해 당뇨병 발생 빈도가 낮은 것으로 나타난 반면 비만하지 않은 대상군에서도 근육량이 적으면 당뇨병 발생 확률이 증가하는 것으로 나타나 근육량이 적으면 당뇨병 발생 위험도가 증가된다“고 말했다.
또한, 유순집 교수는 “특히 노인의 경우 비만, 운동 부족, 단백질 부족, 호르몬 문제, 미토콘드리아 기능 저하 등 여러 요인으로 근감소증으로 진단받는 경우가 증가하고 있는데, 당뇨병과 고혈당은 중요한 원인 중 하나”라고 했으며, “노인 당뇨병 환자들에서 근육 감소에는 당뇨병 약제가 하나의 원인으로 관여될 수 있으며 각각의 약제 종류에 따른 영향을 분석하는 연구 논문이 보고되고 있다”고 했다.